Rainer J. Klement

pentru

Corespondență către: Rainer J. Klement
E-mail: [email protected]

Cuvinte cheie: Dieta ketogenică (KD); neoplasme ale capului și gâtului; dietă; carbohidrat restricționat (CHO restricționat); sprijin nutritiv

Primit pe 29 mai 2014; acceptat pe 13 iulie 2014.

Introducere

Cancerul capului și gâtului (HNC) este un termen colectiv pentru cancerele provenite din buze, cavitatea bucală și nazală, sinusurile paranasale, faringele, laringele și traheea. Aproximativ 90% din HNC sunt carcinom cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului (HNSCC) provenind din mucoasa mucoasă (epiteliul) din aceste regiuni.

La fel ca majoritatea tumorilor agresive, HNC prezintă o rată ridicată și dependență de glicoliză pentru a-și satisface cerințele metabolice 8, 9. Prin urmare, s-a argumentat că dietele restricționate în carbohidrați (CHO) ar putea viza metabolismul modificat al acestor tumori glicolitice 10, 11. Într-adevăr, există unele dovezi că o dietă ketogenică (KD), o dietă bogată în grăsimi cu conținut scăzut de CHO care duce la creșterea corpurilor cetonice circulante în intervalul mM, nu numai că poate afecta metabolismul și creșterea celulelor tumorale, ci și combate cașexia și efecte secundare induse de terapie 12-14 .

În această revizuire voi prezenta trei rațiuni principale pentru implementarea CHO restricționat și KD la pacienții cu HNC. Pe scurt, acestea vizează (1) modificarea metabolismului celulelor tumorale; (2) creșterea radio- și chemosensibilității celulelor maligne protejând în același timp celulele normale; (3) luarea în considerare a metabolismului modificat al gazdei purtătoare de tumori. Datorită diferitelor probleme legate de aportul alimentar, rămâne întrebarea dacă restricția CHO este fezabilă la pacienții cu HNC. În partea finală a acestei lucrări, abordez, prin urmare, aspecte specifice și probleme practice ale unei astfel de intervenții dietetice.

Dintele dulce al HNC-urilor

Un semn distinctiv al HNC, la fel ca majoritatea cancerelor în general, este aviditatea lor ridicată pentru absorbția glucozei. Otto Warburg și colegii săi de la fostul Institut Kaiser Wilhelm pentru Biologie din Berlin au fost primii care au cuantificat absorbția glucozei și generarea de energie într-o mare varietate de tumori animale și umane 15 - 19. Folosind atât măsurători in vivo, cât și in vitro, Warburg a arătat că, în comparație cu țesuturile normale, tumorile ar prelua de câteva ori mai multă glucoză din împrejurimi și ar fermenta majoritatea acestuia până la lactat chiar și în prezența unui oxigen suficient care ar suprima în mod normal producția de lactat. Acest fenotip metabolic al creșterii absorbției de glucoză și a producției de lactat este, prin urmare, cunoscut sub numele de efect Warburg sau glicoliză aerobă, deoarece se întâmplă și în condiții normoxice.

Modificările genetice și epigenetice favorizează glicoliza aerobă

Vulnerabilitatea celulelor HNC la restricția CHO

Restricția CHO reglează în jos glicoliza

Restricția CHO este deosebit de problematică pentru celulele hipoxice

Rolul hipoxiei în reglarea crescută a enzimelor glicolitice și a intrării glucozei în celule este bine stabilit. Deja Warburg era conștient de rețeaua capilară slabă de țesut tumoral și a emis ipoteza că tumorile sunt mai vulnerabile la lipsa simultană de glucoză și oxigen din cauza „canalelor de alimentare” mai slabe 19. În principiu, scăderea nivelului de glucoză din sânge ar putea reduce unele dintre celulele cronice hipoxice aflate departe de vasele de sânge. Dacă CHO-urile sunt restricționate suficient de sever, ficatul începe să producă și cantități mai mari de corpuri cetonice care servesc drept combustibil de înaltă calitate pentru țesuturile normale, în special creierul și mușchii 92. Deși măsurătorile la pacienții cu HNSCC au arătat că tumorile lor ocupă corpuri cetonice, cantitățile absolute au fost mici, iar soarta lor metabolică nu a fost determinată 8. Chiar dacă HNSCC ar avea enzimele necesare pentru a utiliza corpurile cetonice - ceea ce nu pare să fie cazul multor alte celule tumorale 93-96 - utilizarea cetonelor necesită oxigen și, prin urmare, este afectată în părți mari ale tumorii 40. Astfel, scăderea nivelului de glucoză din sânge va avea un impact mult mai greu asupra celulelor tumorale hipoxice decât asupra celulelor normale care sunt flexibile din punct de vedere metabolic și posedă o rețea de alimentare cu nutrienți intactă.

Restricția CHO inhibă semnalizarea oncogenă

Restricția CHO are capacitatea de a contracara semnalizarea prin calea fosfatidilinozitol-3 kinază - Akt - mamiferă a rapamicinei (PI3K - Akt - mTOR). Această cale este activată de insulină și de factori de creștere, cum ar fi factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-1), iar efectul său este, printre altele, o reglare ascendentă a glicolizei 50, 97. Complexitatea rețelei de semnalizare IGF, diafragma receptorului tirozin kinazei, precum și activarea autocrină a receptorilor ne-țintiți oferă toate mecanisme de rezistență împotriva inhibitorilor de tirozin kinază prea specifici care, de asemenea, induc adesea efecte secundare sistemice 98, 99. În schimb, restricția CHO este o strategie non-toxică pentru a viza simultan aceleași căi moleculare care sunt vizate individual cu medicamentele farmaceutice.

Au fost raportate rezultate conflictuale și adesea negative privind o asociere între IGF-1 și cancer pentru o varietate de tipuri de cancer, inclusiv HNC 98. Acest lucru lasă insulina, hiperglicemia și inflamația ca mediatori mai plauzibili ai conexiunii bine stabilite sindrom metabolic-cancer 100. Un studiu recent a extins această legătură cu HNC, arătând că obezitatea este un factor de risc independent pentru mortalitatea specifică bolii din stadiul incipient al SCC oral, când influența pierderii în greutate asociate cancerului este de 101. Astfel, în stadiul incipient, inhibarea insulinei HNSCC prin restricție CHO poate fi benefică împotriva glicolizei și progresiei tumorii. Restricția CHO crește, de asemenea, activitatea AMP kinazei (AMPK), un senzor de energie intracelular. Deși activarea AMPK poate regla acut glicoliza în unele celule, pe termen lung acționează ca un supresor tumoral „anti-Warburg” și inhibă semnalizarea mTOR 102. Prin urmare, AMPK a apărut ca o țintă anti-cancer atractivă care se încearcă să fie activată folosind medicamente antidiabetice precum metformina 99, 103 .

În rezumat, restricția CHO și KD, în special, exercită efecte sistemice asupra căilor de semnalizare oncogenă care contracarează glicoliza tumorii, dar - datorită complexității rețelelor de semnalizare implicate și a eterogenității genetice mari a tumorilor HNC - trebuie să fie investigate în continuare.

Restricția CHO vizează inflamația

Relația dintre inflamație și HNSCC devine evidentă dintr-un studiu maghiar care arată o prevalență crescută a leziunilor orale inflamatorii, premaligne și canceroase la diabetici, comparativ cu controalele sănătoase 111. Acești autori au constatat, de asemenea, că, cu 14,6% și, respectiv, 9,7%, prevalența diabetului și a nivelurilor crescute ale glicemiei (> 6,1 mmol/L) a fost semnificativ mai mare la 610 pacienți cu carcinom oral decât într-un grup de control fără tumori. Nivelurile ridicate de glucoză din sânge promovează eliberarea citokinelor inflamatorii și ROS din monocite și macrofage într-o manieră dependentă de doză 112, 113; atât citokinele inflamatorii, cât și ROS sunt activatori ai HIF-1α și, prin urmare, glicoliză. Conexiunea dintre inflamație și niveluri ridicate de glucoză din sânge se observă și în sindromul de cașexie a cancerului 12. De fapt, deja în 1885 Ernst Freund a descris semne de hiperglicemie la 70 din 70 de pacienți cu cancer, ceea ce l-a determinat să concluzioneze că conținutul anormal de ridicat de zahăr din sânge ar fi necesar pentru existența unui carcinom 114. Pe această linie, hiperglicemia este acum un predictor stabilit al supraviețuirii slabe într-o varietate de tipuri de cancer 115 - 122 .

Prin urmare, pare prudent să se limiteze creșterile crescute ale glicemiei, care pot apărea în special cu ajutorul nutrițional care conține zaharuri simple. Într-o analiză retrospectivă a datelor din studiul RTOG 90-03 care a implicat 1.073 pacienți cu HNSCC, Rabinovitch și colab. 123 a arătat în mod clar că sprijinul nutrițional de bază înainte de radioterapia definitivă a scăzut semnificativ controlul locoregional și supraviețuirea generală la 5 ani cu o cantitate absolută de 28% și respectiv 33%, în ciuda scăderii pierderii în greutate legate de tratament. După ajustarea pentru o serie de alți factori de prognostic prin analiza de partiționare recursivă, sprijinul nutrițional de bază a rămas ca fiind foarte semnificativ (P

Restricție CHO în timpul tratamentului cu radiații

Cu puține excepții, țesuturile normale oxidează ușor corpurile cetonice, scăzând astfel raportul NADP +/NADPH mitocondrial. La rândul său, aceasta crește cantitatea de GSH redusă disponibilă pentru eliminarea ROS 130. Această proprietate antioxidantă a corpurilor cetonice nu ar aduce beneficii celulelor tumorale care nu sunt capabile să le metabolizeze din cauza lipsei enzimelor necesare 93 - 96 sau a hipoxiei 40. În schimb, activitatea de inhibare a HDAC a cetonelor ar putea fi utilă împotriva celulelor stem HNSCC care prezintă în mod obișnuit cea mai ridicată rezistență 109 .

Restricția CHO poate afecta, de asemenea, re-creșterea tumorii în timpul fracțiunilor de radioterapie și poate întârzia proliferarea accelerată despre care se știe că începe în HNSCC la un moment dat în timpul tratamentului cu radiații. Am analizat anterior bogăția datelor preclinice care arată că restricția CHO singură întârzie creșterea tumorii într-o varietate de modele tumorale 12. Majoritatea acestor studii au testat KD, iar datele in vitro indică faptul că organismele cetonice pot avea efecte anti-proliferative asupra unor celule tumorale 134, 135. Din păcate, majoritatea studiilor la om care evaluează inhibarea creșterii prin KD s-au concentrat în mod specific pe pacienții cu astrocitom în stadiu avansat, care au un prognostic deosebit de prost 88, 89, 136. În plus, numărul de subiecte din studiile de până acum este mic, reducând fiabilitatea statistică a rezultatelor. Cu toate acestea, au fost găsite câteva indicii pentru o reducere a proliferării celulelor tumorale cu restricție CHO în tumorile extracraniene în studiile pilot mici 90, 137 .

Unele studii preclinice au arătat în continuare că restricția CHO, fie sub formă de restricție globală de calorii 138 - 140, fie un KD 141 nerestricționat poate viza calea factorului de creștere endotelial vascular care este, de asemenea, vizat de medicamentul bevacizumab (Avastin) pentru care au fost beneficii clinice prezentată atunci când este combinată cu radio- și/sau chimioterapie în HNSCC 142. Inhibarea VEGF este utilizată pentru a normaliza vasculatura tumorii și a radiosensibiliza țesutul tumoral facilitând eliberarea de oxigen și medicamente chimioterapeutice. Pe această linie, oxigenoterapia hiperbară (HBOT) a fost folosită pentru a spori eficacitatea radioterapiei. O analiză Cochrane a concluzionat că HBOT în timpul radioterapiei scade semnificativ riscul de reapariție a tumorii la unu și cinci ani în HNSCC, dar în detrimentul creșterii leziunilor normale ale țesuturilor și a toxicității oxigenului sistemului nervos central. În acest context, este interesant de observat că două studii preclinice oferă dovezi că corpurile cetonice ar putea avea efecte sinergice cu HBOT 143 și ar întârzia semnificativ apariția convulsiilor induse de HBOT 144 .

Pe scurt, există dovezi că restricția CHO acționează ca un sensibilizant citotoxic în țesutul tumoral, protejând în același timp țesutul normal, care sprijină punerea sa în aplicare în timpul tratamentului standard pentru HNC. Principalele efecte sunt rezumate în Figura 2, iar recent a fost publicată o revizuire mai amănunțită a mecanismelor de bază 14 .

Restricția CHO pentru a influența pozitiv compoziția corpului

La pacienții cu HNC, chiar și aporturile de energie și proteine ​​„suficiente” s-au dovedit a fi insuficiente pentru prevenirea pierderii semnificative în greutate și a țesutului slab în timpul tratamentului 169. Potrivit unui document de poziție recent al unui grup de lucru al Școlii Europene de Oncologie afirmă că „ar trebui depuse toate eforturile pentru a preveni pierderea musculară, mai degrabă decât să se bazeze pe încercările de a recâștiga ceea ce a fost pierdut” 170. În urma acestei afirmații, utilizarea esterilor cetonici sau a KD-urilor ar putea fi încercată ca parte a unui astfel de efort.

Discuție: este restricția CHO la pacienții cu HNC realistă?

În concluzie, restricția CHO la pacientul cu HNC pare fezabilă și, prin urmare, realistă, dar necesită timp și efort suplimentar, deoarece trebuie adaptată la fiecare pacient individual. Cu toate acestea, aceasta este o problemă generală la pacienții cu HNC, iar eforturile de consiliere nutrițională par să dea roade în general. În mod clar, tolerabilitatea și răspunsul la dietele cu restricție CHO este, de asemenea, individuală și unii pacienți ajung la cetoză mai ușor decât alții. Sperăm că studiile viitoare vor arăta pacienții care beneficiază cel mai mult de restricția CHO. În prezent, un studiu clinic de fază I (NCT01975766) de la Universitatea din Iowa recrutează pacienți cu HNSCC pentru a investiga siguranța KD plus chimioradierea concomitentă, cu un rezultat secundar fiind supraviețuirea fără progresie. Până la publicarea rezultatelor, această lucrare încurajează medicii să-și facă propria experiență cu oferirea restricției CHO pacienților lor ca o abordare non-toxică pentru combaterea HNC.

Mulțumiri

Această lucrare se bazează pe o discuție cu același titlu pe care am fost invitat să o susțin în cadrul simpozionului multidisciplinar ASTRO 2014 privind cancerul la cap și gât din Scottsdale, Arizona. Aș dori să-i mulțumesc Dr. David Raben pentru această invitație amabilă. Aș dori, de asemenea, să mulțumesc prof. Xi-Shan Hao pentru că m-a invitat și motivat să scriu acest articol pentru Cancer Biology & Medicine.

Declarație privind conflictul de interese

Nu sunt dezvăluite potențiale conflicte de interese.