Abstract

Numele bolii și sinonimele

Sindromul Sheldon-Hall (SHS);

Artrogripoză distală tip 2B (DA2B);

Varianta sindromului Freeman-Sheldon;

Artrogripoză multiplex congenită, tip II.

Definiție

Sindromul Sheldon-Hall (SHS, MIM # 601680) sau artrogripoză distală tip 2B (DA2B) este o tulburare autosomală dominantă caracterizată prin contracturi congenitale ale articulațiilor distale ale membrelor fără un defect neurologic primar. SHS este similar cu o altă artrogripoză distală numită sindromul Freeman-Sheldon (FSS sau DA2A), descris pentru prima dată de Freeman și Sheldon în 1938, dar distins ca entitate separată în 1997 [1, 2]. Cele mai frecvente caracteristici clinice ale SHS includ o față triunghiulară, fisuri palpebrale descendente, pliuri nazolabiale proeminente, gură mică, palat arcuit înalt, lobii urechii atașați, panglică cervicală ușoară, statură scurtă, camptodactilie severă, deviere ulnară și talus vertical și/sau talipe equinovarus [2].

Epidemiologie

Prevalența artrogripozei este de aproximativ 1/3000 [3]. Datele epidemiologice pentru sindroamele artrogripozei distale (DA) nu sunt disponibile, dar datele anecdotice sugerează că SHS este cea mai frecventă dintre DA și cea mai frecventă cauză a artrogripozei ereditare. Prevalența DA pare a fi similară în diferite populații, deși majoritatea indivizilor raportați până în prezent sunt de origine europeană. Nu există o prejudecată sexuală cunoscută.

Descrierea clinică

Principalele caracteristici clinice ale SHS sunt rezumate în Tabelul 1. Prezentarea clinică este foarte variabilă atât în ​​cadrul familiilor, cât și între ele. Totuși, în majoritatea cazurilor, diagnosticul clinic al SHS se bazează pe modelul contracturilor observate la naștere, care sunt de obicei limitate la mâini și picioare. Majoritatea pacienților au camptodactilie, deviație ulnară și/sau suprapunere a degetelor, o față îngustă și triunghiulară și degetele de la picioare suprapuse (Figura 1). Contracturile sunt practic întotdeauna mai grave la naștere și neprogresive.

orphanet

Caracteristici clinice ale sindromului Sheldon-Hall. De remarcat bărbia ascuțită, filtrul lung, pliurile nazolabiale proeminente, fisurile palpebrale înclinate, lobii urechii atașați. Ea are, de asemenea, tabără și abaterea ulnară la încheietura mâinii. Piciorul drept a fost aruncat pentru a trata talipes equinovarus.

Manifestări faciale

Printre caracteristicile faciale ale SHS, cea mai frecventă constatare este o față îngustă care este îndreptată spre bărbie, conferind feței un aspect triunghiular. Palatul arcuit înalt și micrognatia sunt, de asemenea, foarte frecvente. La unele persoane se observă fisuri palpebrale înclinate în jos. Alte descoperiri faciale includ gura mică, puntea nazală înaltă, pliurile nazolabiale proeminente, nasul bulbos, hipoplazia malară, asimetria facială, hipertelorismul și urechile angulate posterior sau alte anomalii ale urechii [3.0.CO; 2-K. "Href ="/articole /10.1186/1750-1172-4-11#ref-CR4 "> 4]. Mișcarea generală a feței poate fi diminuată.

Membre

Într-un caz izolat, prezența contracturilor congenitale este obligatorie pentru a intra în diagnosticul SHS. Articulațiile mâinilor, încheieturilor, picioarelor și gleznelor sunt cel mai frecvent implicate, deși articulațiile mai proximale (de exemplu., cot, umăr, genunchi și șold) pot fi, de asemenea, afectate. Contracturile membrelor superioare se manifestă de obicei ca suprapunerea degetelor, camptodactilie și deviere ulnară. Talipes equinovarus, anomalii valgus, degetele de la picioare suprapuse, astragal vertical și fuziune tarsiană sunt cele mai frecvente constatări la nivelul membrelor inferioare. Severitatea contractelor poate varia substanțial între membrele superioare și inferioare și părțile stângi și drepte ale corpului. O persoană afectată ar putea avea atât anomalii ale echinovarusului, cât și ale calcaneovalgului la picioare. Contracturile sunt cele mai severe la naștere și neprogresive. Cu toate acestea, contractele de flexiune se pot agrava în timp, în absența unei intervenții adecvate (de exemplu., terapie ocupațională, kinetoterapie, chirurgie).

Crestere si dezvoltare

Parametrii de creștere în timpul perioadelor prenatale și perinatale sunt, de obicei, în limitele normale. Repere motorii grele și fine pot fi realizate ceva mai târziu decât controalele potrivite vârstei, dar practic toate persoanele afectate devin ambulatorii fără dispozitive de asistență. Vorbirea și limbajul sunt rareori întârziate. Abilitățile cognitive nu sunt de obicei afectate. Speranța de viață este normală.

Alte caracteristici clinice

Scolioza, displazia de dezvoltare a șoldurilor și gâtul scurt sau palmat au fost raportate la unii pacienți [3.0.CO; 2-K. "Href ="/articles/10.1186/1750-1172-4-11 # ref-CR4 "> 4].

Etiopatogenie

SHS este transmis ca o trăsătură autosomală dominantă. Recurența familială a fost raportată pentru aproximativ jumătate din cazuri [5].

SHS este cauzată de mutații ale genelor care codifică isoformele musculare scheletice care se contorsionează rapid ale troponinei I (TNNI2) și troponina T (TNNT3) și miozina embrionară (MYH3) [5-7]. Mutațiile acestor gene explică aproximativ jumătate din cazurile studiate până în prezent. Celelalte cazuri ar putea fi explicate prin mutații în regiunile de reglementare din TNNI2, TNNT3, sau MYH3, ștergeri mari ale acestor gene sau mutații în alte ca și gene încă neidentificate.

Troponina I a mușchilor scheletici care se contorsionează rapid este codificată de TNNI2 genă care este localizată pe brațul scurt al cromozomului 11 (11p15.5). Troponinele sunt proteine ​​musculare care fac parte din aparatul contractil. Până în prezent, 4 diferite TNNI2 s-au raportat mutații la pacienții cu DA2B: p.R156X, p.R174Q, p.E167del și p.K175del [6-10]. Toate aceste mutații au fost găsite în cazuri familiale. p.R156X și p.K175del au fost găsite fiecare în 2 familii, p.R174Q a fost raportat în 4 familii și p.E167del într-o singură familie. Toate mutațiile raportate corespund regiunii C-terminale a troponinei I, care este necesară pentru acțiunea inhibitoare a proteinei [6]. Mecanismul prin care mutațiile din TNNI2 cauza contracturilor este neclară, dar troponina I se leagă de actină și tropomiozină, iar în absența Ca 2+ previne contracția musculară. Studiile de contractilitate in vitro și ex vivo ale mutanților troponinei I sugerează că p.R156X și p.R174Q cresc contractilitatea musculară prin creșterea sensibilității la Ca 2+ [11] sugerând că aceste mutații perturbă capacitatea troponinei I de a regla nivelurile de Ca 2+.

TNNT3 genă, care este aproape TNNI2 pe cromozomul 11p15.5, a fost considerat un candidat funcțional și pozițional [7]. Codifică isoforma musculaturii scheletice cu contracție rapidă a troponinei T și la fel ca troponina I face parte din aparatul contractil al miofibrelor cu contracție rapidă. O mutație greșită prevăzută să provoace substituirea unui reziduu de arginină cu histidină (p.R63H) a fost găsită la o mamă și cei 2 copii afectați ai ei [7]. Această mutație se mapează la un domeniu al proteinei care nu este implicat în interacțiunile directe cu alte troponine, dar provoacă o creștere a activității ATPazei și generarea de forță dependentă de Ca 2+ [11]. Prin urmare, p.R63H pare să crească și contractilitatea musculară.

Relația genotip-fenotip

În SHS se observă variații fenotipice extinse în și între familii. Atât articulațiile specifice afectate, cât și gradul în care articulațiile sunt afectate variază. Baza acestei variabilități este neclară, dar ar putea apărea prin mai multe mecanisme diferite sau printr-o combinație a acestora, deoarece niciunul nu se exclude reciproc. În primul rând, mutația în diferite gene ar putea provoca fenotipuri diferite. Cu toate acestea, niciuna dintre variabilitățile fenotipice între familii nu pare să corespundă cu întreruperea proteinelor specifice, genotipuri mult mai puțin specifice. Cu alte cuvinte, indivizii cu o mutație în oricare dintre ele TNNI2, TNNT3, sau MYH3 au fenotipuri care nu pot fi distinse între ele. Chiar și indivizii cu aceeași mutație prezintă constatări clinice foarte variabile. Cu toate acestea, un avertisment important este acela că au fost studiate un număr relativ mic de cazuri cu orice mutație specifică, iar informațiile fenotipice din multe dintre aceste cazuri sunt incomplete. În general, mai multe cazuri trebuie studiate pentru a evalua riguros dacă există o corespondență substanțială între genotip și fenotip la indivizii cu SHS.

MYH3 mutațiile care cauzează SHS sunt distincte de cele care cauzează FSS [5]. Se prevede că aproape toate mutațiile FSS afectează un buzunar de miozină embrionară, care este importantă în legarea și hidroliza ATP, în timp ce mutațiile care cauzează SHS perturbă reziduurile de aminoacizi de pe suprafața miozinei embrionare. Prin urmare, este rezonabil să presupunem că FSS este cauzat de acțiunea kinazei defectă, în timp ce SHS este cauzată de instabilitatea complexului proteic.

Diagnostic

Diagnosticul SHS se bazează pe caracteristicile clinice [2, 3.0.CO; 2-K. "Href ="/articles/10.1186/1750-1172-4-11 # ref-CR4 "> 4]. Criteriile diagnostice majore pentru SHS sunt abaterea cubitală, camptodactilia, degetele suprasolicitate, încrețiri hipoplazice și/sau absente, talipe echinovarus, anomalii calcaneovalgus, talus vertical și/sau metatars varus [2]., o gură mică, o mandibulă mică, un palat arcuit, chingi cervicale și statură scurtă. Criteriile de excludere includ anomalii neurologice și musculare primare. Cel puțin 2 dintre criteriile diagnostice majore trebuie să fie prezente la cel puțin un membru al unei familii pentru a fi clasificate În prezența unei persoane care îndeplinește aceste criterii, criteriile de includere ar putea fi relaxate pentru ceilalți membri ai familiei. În plus, un istoric familial pozitiv poate ajuta la excluderea tulburărilor sporadice cu caracteristici similare. capacitate unii pacienți ar putea prezenta prezentări atipice. Cu toate acestea, contracturile congenitale ale articulațiilor distale, o gură mică, pliuri nazolabiale proeminente și o față triunghiulară sunt constatări consistente. Severitatea contracturilor se îmbunătățește de obicei odată cu vârsta, iar caracteristicile feței sunt adesea mai puțin distincte la adulți.

Diagnosticul prenatal

Ocazional, femeile pot observa scăderea mișcărilor fetale, dar pot fi și normale. Constatările clinice ale SHS pot fi detectate prenatal prin ultrasunografie. Cu toate acestea, este posibil să nu fie posibilă detectarea până la 18-24 săptămâni de gestație. Dacă antecedentele familiale sunt pozitive și mutația este cunoscută în familie, diagnosticul genetic prenatal molecular este posibil [12].

Consiliere genetică

SHS este o tulburare monogenă cu moștenire autosomală dominantă. Persoanele afectate prezintă un risc de 50% de a transmite boala descendenților lor. Cu toate acestea, mulți dintre pacienții raportați până în prezent au avut de novo mutații. Riscul de recurență în astfel de familii este redus, dar recurent "de novo„mutațiile din mai multe familii cu DA sugerează că mozaicismul liniei germinale are loc în DA.

Analiza mutației genelor cunoscute ar trebui oferită persoanelor afectate în anumite circumstanțe (de exemplu., diagnosticul este în discuție). Deoarece majoritatea mutațiilor au fost găsite în MYH3, această genă ar trebui examinată mai întâi. Dacă nu se găsesc mutații în MYH3, TNNI2 și TNNT3 genele ar trebui, de asemenea, secvențiate.

Diagnostic diferentiat

SHS împărtășește caracteristici cu DA1 și FSS. DA1 este definit ca prototipul DA, iar constatările clinice sunt limitate la contractele articulațiilor distale ale mâinilor și picioarelor [3.0.CO; 2-M. "Href ="/articles/10.1186/1750-1172-4- 11 # ref-CR13 "> 13]. Persoanele cu DA1 nu au contracte majore ale mușchilor faciali sau anomalii faciale [3.0.CO; 2-M." href = "/ articles/10.1186/1750-1172-4-11 # ref-CR13"> 13].

În SHS forma gurii și a bărbie este diferită de cea a FSS [2, 3.0.CO; 2-K. "Href ="/articles/10.1186/1750-1172-4-11 # ref-CR4 "> 4] În general, contractele faciale nu sunt la fel de severe în SHS. Nou-născuții afectați de SHS nu au buzele ciupite însoțite de apariția unei „fețe fluierătoare” și nici nu au în mod obișnuit o gropă de bărbie în formă de „H”. necesitatea revizuirii chirurgicale a gurii, care sunt caracteristici aproape universale ale copiilor cu FSS, nu sunt observate în SHS. Barbia este mai triunghiulară la persoanele afectate de SHS. În plus, strabismul și scolioza severă sunt mai puțin frecvente în SHS decât în ​​FSS.

Gura mică poate semăna și cu DA7 (cunoscut și sub numele de sindrom Trismus-Pseudocamptodactyly), cu toate acestea, SHS nu include trismus al maxilarului, care este o caracteristică unică a DA7.

Management

Nu există un tratament specific pentru SHS. Contracturile apar la începutul dezvoltării și se îmbunătățesc postnatal. Deși s-ar putea aștepta o anumită îmbunătățire spontană, este adesea necesară utilizarea prelungită a aparatelor dentare și a pieselor sau a mai multor intervenții chirurgicale pentru corectarea contractelor membrelor. Majoritatea pacienților vor beneficia de terapie fizică, care ar trebui să înceapă la scurt timp după naștere.

Persoanele cu SHS au o speranță de viață normală. Auzul, vederea, vorbirea și dezvoltarea motorie trebuie verificate după caz. Majoritatea pacienților vor necesita o serie de tratamente ortodontice, precum și un tratament ortopedic prelungit. Procedurile chirurgicale pot fi complicate prin acces intravenos dificil, laringoscopie și anestezie coloană. În plus, există dovezi care sugerează că persoanele cu sindroame DA, inclusiv SHS, prezintă un risc mai mare de hipertermie malignă [14].

Întrebări nerezolvate

Aproape 50% dintre pacienții afectați de SHS nu prezintă mutații MYH3, TNNI2, sau TNNT3 gene. Trebuie abordat dacă acești pacienți prezintă mutații în altă genă sau mutații în regiunile reglatoare ale acestor gene. În ceea ce privește acestea din urmă, nu există familii cunoscute care să mapeze la niciunul dintre loci cunoscuți și în care nu au fost identificate mutații. Mecanismul molecular care stă la baza contracturilor nu este bine înțeles. Unele mutații par să crească contractilitatea, deși acest lucru nu a fost încă confirmat în ex vivo studii privind contractilitatea miofibrelor la persoanele afectate. În cele din urmă, fenotipul SHS începe să se dezvolte in uter, sugerând că o înțelegere clară a modului în care dezvoltarea musculară este perturbată în SHS va necesita studii pe modele animale.

Consimţământ

Consimțământul scris pentru publicarea tabloului clinic a fost obținut de la pacient.