Studiul pe animale analizează contribuția dietei, epigeneticii și diabetului la fiziologie

Prin compararea a două tulpini de șoareci - una care devine obeză și diabetică pe o dietă bogată în grăsimi și alta rezistentă la un regim bogat în grăsimi - cercetătorii de la Școala de Medicină Perelman de la Universitatea din Pennsylvania au identificat modificări la nivelul genomului cauzate de o -dieta grasa.

mediului

Echipa, condusă de Raymond Soccio, MD, dr., Profesor asistent de medicină, și Mitchell Lazar, MD, dr., Director al Institutului pentru diabet, obezitate și metabolism, și-a publicat concluziile online în Journal of Clinical Investigation (JCI ).

„Ne-am concentrat pe epigenom, partea genomului care nu codifică proteinele, ci guvernează expresia genelor”, a spus Lazar.

Cercetările lor sugerează că persoanele care pot fi susceptibile genetic la obezitate și diabet de tip 2 din cauza nivelurilor scăzute ale unei proteine ​​care ajută la arderea celulelor grase, pot beneficia de tratamente care, în cele din urmă, cresc molecula de ardere a grăsimilor.

Echipa a analizat interacțiunea genelor și a mediului în două tipuri de țesut gras alb, grăsime subcutanată (sub piele) versus grăsime viscerală în jurul organelor abdominale. Acesta din urmă se corelează puternic cu boala metabolică. Această grăsime viscerală prezintă modificări majore ale expresiei genelor în obezitatea indusă de dietă. Studiul JCI a confirmat această relație - și mai important - a extins aceste constatări pentru a arăta că epigenomul din grăsimea viscerală se schimbă și pe o dietă bogată în grăsimi.

Modificările epigenomice induse de dietă în celulele grase apar la histone - proteine ​​care împachetează și comandă ADN-ul în nucleu, care influențează expresia genelor - de-a lungul genomului. Au existat, de asemenea, modificări în legarea la ADN a unei proteine ​​esențiale a celulelor grase, un factor de transcripție numit PPARgamma.

Echipa a tratat apoi șoarecii obezi cu medicamentul rosiglitazonă, care vizează PPARgamma în grăsimi pentru a trata diabetul la om. In timp ce soarecii obezi tratati cu medicamente erau mai sensibili la insulina, am fost surprinsi sa vedem ca medicamentul a avut un efect redus asupra expresiei genice in grasimile viscerale, a spus Soccio. "Acest lucru ne-a determinat să analizăm grăsimea subcutanată și am descoperit că acest depozit este mult mai receptiv la medicament."

„Aceste rezultate sunt relevante din punct de vedere clinic și indică faptul că efectele metabolice„ rele ”ale obezității apar la grăsimea viscerală, în timp ce efectele„ bune ”ale rosiglitazonei și ale altor medicamente, precum aceasta, apar la grăsimile subcutanate, a spus Lazar.

În special, modificările induse de droguri pe care le-au găsit în grăsimea subcutanată au reflectat fenomenul de rumenire, în care grăsimea albă preia caracteristicile grăsimii brune, de obicei ca răspuns la expunerea la frig sau la anumiți hormoni și medicamente.

Grăsimea albă stochează energie, în timp ce grăsimea brună disipă energia producând căldură, mediată de decuplarea proteinei 1 sau UCP1. Cea mai interesantă descoperire a studiului, spun autorii, implică UCP1.

Au arătat că rosiglitazona, așa cum era de așteptat, crește expresia Ucp1 atât la tulpini de șoareci predispuse la obezitate, cât și la cele rezistente la obezitate. Cu toate acestea, în grăsimea subcutanată a șoarecilor rezistenți la obezitate, expresia Ucp1 a fost ridicată chiar și în absența medicamentului. Dar adevarata surpriza a venit cand ne-am uitat la descendentii parintilor rezistenti la obezitate si predispusi la obezitate, care au una dintre versiunile fiecarui parinte ale genei Ucp1, a spus Soccio.

În mod surprinzător, au descoperit că versiunea genei Ucp1 a tulpinii predispuse la obezitate are o expresie mai mică și o legare mai mică a PPARgamma decât versiunea rezistentă la obezitate. Acest dezechilibru arată că Ucp1 al tulpinii predispuse la obezitate este genetic defect, deoarece este mai puțin activ decât versiunea altei tulpini, chiar și atunci când ambele sunt prezente în același nucleu celular.

În ultimele experimente, echipa a întrebat ce se întâmplă atunci când rumenirea și expresia Ucp1 sunt activate folosind rosiglitazonă sau expunerea la frig, ambii factori de mediu. Au descoperit că, în ambele cazuri, expresia totală a Ucp1 crește așa cum era de așteptat, dar versiunea defectă a tulpinii predispuse la obezitate a Ucp1 atinge acum niveluri egale cu versiunea tulpinii rezistente la obezitate.

Important, am schimbat mediul mouse-ului doar cu un medicament sau o temperatură, nu secvența ADN reală a genei Ucp1, a spus Lazar. "Propunem ca acest rezultat sa indice salvarea epigenomica a expresiei Ucp1 in celulele adipoase subcutanate."

Echipa urmărește studiile la șoareci folosind biopsii de grăsime umană pentru a afla diferențele exacte ale secvenței ADN responsabile de expresia variabilă a Ucp1, atât la șoareci, cât și la oameni.

Relevanța acestui studiu se extinde chiar și dincolo de UCP1 și obezitate. „Se crede că multe variante genetice își exercită efectele prin modificarea în cele din urmă a nivelurilor de expresie genică, iar acest studiu arată că o predispoziție genetică la modificarea expresiei genetice poate fi identificată și apoi depășită cu tratament”, a spus Lazar. „Acesta este visul medicinii de precizie și, sperăm, studiul nostru este un pas în această direcție”.