Abstract

Scop/ipoteză

Am efectuat o revizuire sistematică a literaturii cu privire la eficacitatea și siguranța bifosfonaților în osteoartropatia neuropatică acută Charcot.

charcot

Metode

MEDLINE, PubMed, baza de date Cochrane de revizuiri sistematice și rezumate prezentate în cadrul ședințelor Asociației Americane de Diabet și Asociației Europene a Diabetului au fost căutate publicații relevante din perioada ianuarie 1990 până în septembrie 2011.

Rezultate

Un număr de zece studii privind tratamentul osteoartropatiei acute Charcot cu bifosfonați au fost identificate și incluse în analiză. Au fost publicate doar patru studii clinice, dintre care trei au fost randomizate. Bifosfonații par să inducă reduceri semnificative ale temperaturii pielii și a markerilor de rotație osoasă în comparație cu placebo, fără evenimente adverse grave. Cu toate acestea, bifosfonații nu au scurtat timpul de imobilizare. Mai mult, nu au fost disponibile date privind efectele lor pe termen lung.

Concluzii/interpretări

Bifosfonații s-au dovedit a fi eficienți pentru reducerea markerilor de revenire osoasă și a temperaturii pielii în unele studii. Cu toate acestea, eficacitatea pe termen lung, în special cea referitoare la apariția deformărilor și ulcerațiilor, rămâne de demonstrat deoarece nu au fost publicate studii de urmărire. Mai mult, unele studii au sugerat că bifosfonații pot prelungi faza de rezoluție a bolii. În opinia noastră, datele sunt prea slabe pentru a susține utilizarea bifosfonaților ca tratament de rutină pentru neuroartropatia acută Charcot.

Introducere

Metode

Toate articolele publicate în perioada ianuarie 1990 - septembrie 2011 și referitoare la tratamentul CNO cu BPP au fost căutate de un investigator (M. Almasri) în bazele de date MEDLINE și PubMed, Cochrane Database of Systematic Reviews și rezumate ale prezentărilor de la reuniunile ADA și Asociația Europeană pentru Studiul Diabetului (EASD). Cercetarea a fost extinsă prin căutarea site-urilor web specializate în studii clinice (www.clinicalstudyresults.org, www.clinicaltrials.gov și http://clinicaltrialsregister.eu/); au fost identificate articole suplimentare din listele de referință ale lucrărilor preluate.

A fost aplicată o combinație de text liber și termeni de căutare a vocabularului controlat, incluzând următorii termeni: „Charcot foot”, „Charcot osteoarthropathy”, „bisphosphonates”, „diabetes”, „anti osteoclast”, „RANK-L”, „osteoprotegerin OPG) ”,„ tratamentul piciorului Charcot ”,„ pamidronat ”și„ alendronat ”.

Studiile au fost incluse în analiză dacă au inclus persoane cu CNO acut, indiferent de etiologie și de numărul de pacienți incluși. Am luat în considerare următoarele rezultate: evaluare clinică, modificări ale markerilor de rotație osoasă, densitatea minerală osoasă și evaluare radiologică.

Rezultate

Din 300 de articole identificate în căutarea inițială, doar zece au îndeplinit criteriile de includere în analiză.

Dosare de caz și rapoarte de serii de cazuri

În 1994, Selby și colab. [12] a raportat mai întâi utilizarea unui BPP în tratamentul CNO. Ei au administrat 30 mg pamidronat i.v., urmat de cinci perfuzii de pamidronat 60 mg la fiecare 2 săptămâni timp de 12 săptămâni la șase pacienți cu diabet zaharat și CNO acut. Tratamentul a fost asociat cu îmbunătățirea durerii locale și o reducere semnificativă a activității CNO, măsurată prin scăderea temperaturii piciorului afectat, de la 3,4 ± 0,7 ° C (medie ± SE) la 1,0 ± 0,5 ° Cp = 0,05). A existat, de asemenea, o reducere semnificativă a fluctuației osoase, după cum sa apreciat după nivelul fosfatazei alcaline (ALP), care a scăzut cu 25 ± 3% comparativ cu valorile inițiale (p Absorbție de 99 Tc. Nu au fost raportate efecte secundare importante.

În 2008, Naqvi și colab. [19] au raportat trei cazuri de CNO diabetic cu un răspuns clinic pe termen destul de lung la tratamentul cu i.v. pamidronat. La primul pacient, CNO al piciorului mijlociu a fost tratat cu trei i.v. perfuzii de pamidronat, 90 mg la intervale de 2 luni. După prima perfuzie, a existat o îmbunătățire semnificativă a umflării, durerii, eritemului și căldurii. După cea de-a doua perfuzie, pacienta a reușit să suporte greutatea pe picior și după ultima perfuzie nu a mai necesitat utilizarea unui walker turnat. Radiografia piciorului 14 luni mai târziu a arătat stabilizarea modificărilor radiografice. Al doilea pacient a primit un singur i.v. perfuzie de pamidronat (60 mg), o piesă de mers și terapie fizică pentru CNO a piciorului din spate. La urmărirea de 6 și 9 luni, nu existau semne de inflamație, dar arcul natural al piciorului s-a pierdut. Pacientul a putut ambula cu un dispozitiv de turnare detașabil. Ultimului pacient i s-a administrat un singur i.v. perfuzie de 90 mg pamidronat, iar aceasta a fost urmată de o îmbunătățire semnificativă a reclamațiilor pacientului. La urmărirea a 4 săptămâni, a reușit să ambuleze cu o distribuție și, după 11 luni, a fost asimptomatică și a putut ambula fără asistență.

Studiu retrospectiv caz-control

În 2004, Anderson și colab. [20] a efectuat un studiu la 33 de pacienți cu CNO acut, a cărui etiologie nu a fost administrată. Optsprezece pacienți au primit un singur i.v. perfuzie de pamidronat, dar cinci au fost excluse din analiza statistică; 15 pacienți au fost tratați doar prin metode tradiționale de descărcare, dar cinci au fost aparent excluși din analiză (grupul de control). Criteriile utilizate pentru alegerea perfuziilor cu BPP nu au fost date. Acest studiu a arătat o reducere semnificativă statistic a temperaturii membrelor și a nivelului ALP în grupul tratat. După perfuzia cu pamidronat, temperatura membrului afectat a scăzut cu o medie de 1,6 ° C la 48 ore și 4,0 ° C după 2 săptămâni. La două săptămâni după perfuzie, nivelul ALP a fost, de asemenea, redus cu o medie de 53% în grupul de intervenție. Grupul martor nu a prezentat nicio reducere a temperaturii membrelor la 48 de ore și a avut o scădere medie a temperaturii membrelor de 1,3 ° C la 2 săptămâni; scăderea a fost semnificativ mai mare în grupul tratat în ambele momente. Nivelurile medii de ALP au scăzut cu doar 9% în grupul martor, iar acest declin a fost semnificativ mai mic decât în ​​grupul pamidronat. La 60% dintre pacienți, perfuzia de pamidronat a fost asociată cu febră tranzitorie și la 36% cu tulburări gastrointestinale ușoare de scurtă durată.

Studii controlate randomizate

În 2005, Pitocco și colab. [22] au comparat alendronatul oral plus descărcarea cu descărcarea singură într-un studiu controlat randomizat, orbit de observator. Au fost incluși un total de 20 de pacienți diabetici consecutivi cu un nou diagnostic de CNO acut. Unsprezece pacienți au fost tratați cu 70 mg alendronat pe cale orală o dată pe săptămână (grup de testare) timp de 6 luni și nouă persoane au servit drept martori. La toți pacienții, piciorul afectat a fost descărcat folosind un model total de contact pentru primele 2 luni, urmat de un dispozitiv pneumatic pentru restul de 4 luni. Pacienții au fost examinați de două ori pe săptămână. La sfârșitul studiului, intensitatea durerii, evaluată printr-o scară analogică vizuală de 10 cm, s-a îmbunătățit semnificativ în grupul tratat, în timp ce nu s-a observat nicio modificare în grupul de control. Temperatura piciorului a scăzut semnificativ după 6 luni în ambele grupuri, fără nicio diferență între pacienții tratați și cei de control (-1,7 ° C și, respectiv, -1,5 ° C). Densitatea minerală osoasă a piciorului total s-a îmbunătățit în grupul tratat. Nivelul ALP osos seric, al telopeptidei COOH-terminale de colagen de tip 1 și hidroxiprolină urinară a scăzut semnificativ la pacienții tratați cu BPP.

Pakarinen și colab. a efectuat un studiu clinic randomizat pentru a evalua eficacitatea clinică a acidului zoledronic în CNO acut diabetic care afectează mijlocul piciorului [23]. Din 39 de pacienți, 18 au primit trei i.v. perfuzii cu acid zoledronic de 4 mg și 17 nu au primit perfuzie. Patru pacienți au fost excluși din analiza finală (pe protocol). Toți pacienții au fost tratați inițial cu o piesă fără contact cu greutatea totală și apoi cu un dispozitiv parțial cu greutate atunci când starea a fost considerată ca fiind în remisie. Greutatea totală a fost permisă atunci când CNO a fost considerat a fi rezolvat. Obiectivul a fost durata descărcării (totală și parțială), iar aceasta a fost semnificativ mai lungă în grupul de intervenție (mediană 27 de săptămâni) comparativ cu grupul placebo (20 de săptămâni). Nu s-au dat date despre markerii de rotație osoasă, descoperirile radiologice sau densitatea minerală osoasă sau despre efectele secundare.

Un al patrulea studiu clinic randomizat a fost planificat în 2006 pentru a compara alendronatul oral plus i.v. pamidronat vs placebo în CNO diabetic activ (înregistrare EudraCT nr. 2006-000900-17 [www.clinicaltrialsregister.eu]; înregistrare ISRCTN nr. 86625608, [www.controlled-trials.com]), dar studiul a fost întrerupt și rezultatele nu au fost publicate.

Principalele caracteristici ale studiilor incluse în analiză sunt raportate în Tabelul 1.

Discuţie

Piatra de temelie a managementului CNO este imobilizarea și descărcarea, care are ca scop prevenirea deformării severe, ulcerării și, în cele din urmă, amputării [3, 6, 9, 28]. Tratamentul chirurgical poate fi necesar atunci când acest tratament conservator eșuează. Cu toate acestea, aceste strategii nu sunt concepute pentru a afecta mecanismele fiziologice care stau la baza distrugerii osoase, teoretic, tratamentul farmacologic al CNO de către BPP, care inhibă resorbția osteoclastică și pot avea proprietăți antiinflamatorii directe, pot încetini sau chiar opri distrugerea osoasă ( prin capacitatea sa de a provoca apoptoza macrofagelor) [29].

Clinic, tratamentul cu BPP a fost asociat cu o scădere mai rapidă a temperaturii pielii, dar acest efect nu a fost susținut [20-22]. Efectul asupra durerii a fost diferit între studii, unul dintre acestea prezentând îmbunătățiri [22], dar altul nu prezintă nici unul [21]. În ceea ce privește activitatea CNO, studiile pe care le-am analizat au arătat o reducere a markerilor de rotație osoasă la pacienții tratați cu BPP. Cu toate acestea, cea mai consecventă observație a fost o scădere a nivelului ALP seric (osos), un marker al activității osteoblastice, mai degrabă decât osteoclastice.

Cea mai importantă problemă a studiilor publicate este absența rapoartelor cu efect pe termen lung. Într-adevăr, scopul managementului CNO este de a preveni deformările piciorului, ulcerația și amputarea, dar nu au fost disponibile date cu privire la aceste obiective. Cu toate acestea, Pakarinen și colab. [23] a raportat că zoledronatul nu a redus durata imobilizării și poate că l-a mărit. Mai mult, recentul audit al CNO diabetic acut în Marea Britanie, bazat pe un studiu observațional multicentric [33], a arătat, de asemenea, că utilizarea BPP a fost asociată cu un timp mai lung până la rezolvare. Aceste descoperiri sugerează că în prezent nu există dovezi că adăugarea unui BPP la imobilizare și descărcare conferă beneficii pe termen lung.

În cele din urmă, utilizarea BPP este limitată de potențialele efecte secundare și contraindicații, cum ar fi bolile renale cronice, care sunt adesea asociate cu CNO la pacienții cu diabet [34]. Pe de altă parte, rolul probabil al axei citokinei RANK-L/RANK/OPG în patogeneza CNO acută deschide calea către utilizarea unor agenți farmacologici promițători precum antagoniștii TNF-α (anticorp monoclonal sau proteină de fuziune a receptorului circulant) ), OPG recombinant uman și anticorp monoclonal uman RANK-L (denosumab). Calcitonina, care are impact direct pe axa RANK-L/RANK/OPG, poate avea, de asemenea, un loc ca alternativă la BPP în abordarea farmacologică a CNO acut. Într-adevăr, într-un mic studiu controlat randomizat, Bem și colab. a arătat că tratamentul cu calcitonină intranazală (200 U pe zi) cu supliment de calciu la pacienții cu CNO acut a scăzut semnificativ rotația osoasă în comparație cu suplimentarea cu calciu numai [35]. În plus, spre deosebire de BPP, calcitonina are avantajul că poate fi utilizată la pacienții cu insuficiență renală.

Concluzie

Îmbunătățirea cunoștințelor și înțelegerii patogenezei CNO acută a oferit speranța că noile abordări farmaceutice pot îmbunătăți rezultatul acestei afecțiuni debilitante. Din motive teoretice, BPP poate avea beneficii clinice, dar rezultatele studiilor publicate sunt neconcludente. În general, tratamentul cu BPP pare destul de ineficient și chiar dăunător pentru timpul de rezoluție al stadiului acut [22, 33]; în plus, datele privind rezultatele pe termen lung nu sunt disponibile. Prin urmare, există, în prezent, puține dovezi care să susțină utilizarea BPP ca parte a managementului de rutină al pacienților cu diabet complicat de CNO acut. Acest lucru este în acord cu raportul de consens ADA [6], care sugerează că descărcarea și imobilizarea rămân pilonul principal al tratamentului.