Abstract

Se estimează că 2 milioane de americani experimentează simptomele retragerii alcoolului în fiecare an (1). Convulsiile tonico-clonice generalizate (crize de rom) sunt componenta cea mai dramatică și periculoasă a sindromului de sevraj alcoolic. Substraturile creierului care declanșează aceste crize se află în mare parte în trunchiul cerebral și, prin urmare, sunt distincte de cele despre care se crede că sunt responsabile pentru alte tipuri de crize clinice importante. Mai mult, deoarece convulsiile de sevraj de alcool sunt induse farmacologic, mecanismele fiziopatologice sunt aproape sigur diferite de cele ale convulsiilor care apar în epilepsiile genetice și dobândite. Această revizuire oferă o imagine de ansamblu asupra înțelegerii actuale a evenimentelor celulare și moleculare care duc la convulsii de sevraj de alcool.

privind

Etanolul este un deprimant al sistemului nervos central care produce euforie și excitație comportamentală la concentrații scăzute din sânge și intoxicație acută (somnolență, ataxie, vorbire neclară, stupoare și comă) la concentrații mai mari. Efectele pe termen scurt ale alcoolului rezultă din acțiunile sale asupra canalelor ionice cu ligand și cu tensiune (2-4). Consumul prelungit de alcool duce la dezvoltarea toleranței și dependenței fizice, care poate rezulta din modificări funcționale compensatorii în aceleași canale ionice. Încetarea bruscă a consumului prelungit de alcool demască aceste modificări, ducând la sindromul de sevraj alcoolic, care include întreruperi, tremurături, rigiditate musculară, delirium tremens și convulsii (5,6). Convulsiile de sevraj de alcool apar de obicei la 6 până la 48 de ore după întreruperea consumului de alcool și sunt de obicei convulsii tonico-clonice generalizate, deși apar și convulsii parțiale (7.8).

Modelele de rozătoare care imită convulsiile tonic-clonice legate de retragerea alcoolului uman au fost utile în definirea mecanismelor fiziologice care stau la baza convulsiilor de retragere a etanolului (9). În aceste modele, animalele sunt expuse la alcool prin intubație intragastrică, inhalare sau hrănire într-o dietă lichidă completă din punct de vedere nutrițional pentru perioade de 2 până la 21 de zile. Animalele prezintă convulsii audiogene evocate de sunet sau convulsii induse de manipulare în perioada de 1 până la 3 zile după încetarea consumului de alcool și pot prezenta, de asemenea, convulsii generalizate spontane.

Substraturi cerebrale pentru convulsiile de retragere a alcoolului

Mecanisme celulare ale dependenței de alcool

Până în anii 1980, în general se credea că acțiunile etanolului asupra sistemelor biologice au rezultat în mare parte din modificări ale fluidității membranelor celulare, poate cu efecte secundare asupra proteinelor integrale ale membranei. Această idee a apărut din recunoașterea faptului că etanolul este un membru al unui grup de substanțe anestezice a căror potență este legată de solubilitatea lor lipidică în conformitate cu regula Meyer-Overton (22). Mai recent, s-a apreciat că unele acțiuni anestezice sunt stereospecifice și că interacțiunile directe cu proteinele sunt probabile (23). Într-adevăr, etanolul modifică activitatea funcțională a multor receptori și canale ionice, inclusiv NMDA (24,25), kainat (26), serotonină 5-HT3 (27), GABAA (28) și glicină (29), precum și receptorii G proteine ​​- cuplate canalele de potasiu rectificând interior (30) și canalele de calciu (31). În majoritatea cazurilor, alcoolul afectează aceste ținte numai la concentrații mari, suprafarmacologice. Cu toate acestea, anumite izoforme ale receptorilor GABAA sunt extrem de sensibile la alcool, astfel încât efectele relevante din punct de vedere funcțional pot apărea la concentrații în intervalul de intoxicare (32,33).

În plus față de scăderile expresiei subunității α1 sau γ2 care apar cu expunerea prelungită la etanol, întreruperea bruscă a alcoolului duce la o creștere rapidă a abundenței subunităților α4 (47,49). Curenții sinaptici inhibitori mediați de receptorii GABAA care conțin subunitatea α4 prezintă o descompunere semnificativ mai rapidă, ducând la un transfer redus de sarcină și la o funcție inhibitoare scăzută. Sensibilitatea sporită la convulsii este observată la animalele cu expresie crescută a subunității α4 (50,51,50,51). Astfel, retragerea alcoolului este asociată cu o densitate redusă a receptorilor sinaptici GABAA, precum și cu modificări ale compoziției subunității receptorilor GABAA care duc la o eficacitate inhibitoare redusă; ambele efecte ar fi de așteptat să predispună la convulsii. Într-adevăr, susceptibilitatea la crize de sevraj de alcool a fost asociată cu o pierdere a inhibiției mediată de GABA (52.53).

Reglementarea compensatorie a receptorilor NMDA și kainat (54), precum și a canalelor de calciu (55,56) au fost, de asemenea, implicate în dependența de alcool și în convulsiile de sevraj. De exemplu, efectele inhibitoare ale etanolului asupra receptorilor NMDA (24,25) duc la reglarea în sus a numărului de receptori NMDA în multe regiuni ale creierului, care poate fi un factor suplimentar în sensibilitatea la convulsii de sevraj alcoolic (57,58). Relevanța acestui mecanism este evidențiată de faptul că antagoniștii receptorilor NMDA sunt anticonvulsivanți foarte eficienți în modelele animale de convulsii de sevraj de alcool (59).

Farmacologia medicamentelor anticonvulsivante a convulsiilor de retragere a alcoolului

TABELUL 1

Potențele substanțelor anticonvulsivante pentru protecția la modelele de sechestru de retragere a alcoolului la rozătoare