Abstract

OBIECTIV—Scopul a fost de a evalua relația dintre adipokine, inclusiv interleukina (IL) -6, leptina și adiponectina, cu dezvoltarea diabetului de tip 2 și de a evalua rolul obezității și rezistenței la insulină în aceste relații.

adipokine

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII—Am realizat un studiu prospectiv pe 3.599 bărbați nediabetici cu vârsta cuprinsă între 60 și 79 de ani și am urmărit o perioadă medie de 5 ani, timp în care au existat 108 cazuri incidente de diabet de tip 2.

REZULTATE—Il-6 crescut, leptina și adiponectina scăzută au fost asociate cu un risc crescut de diabet de tip 2 chiar și după ajustarea pentru IMC, factori de stil de viață, boli cardiovasculare preexistente și tensiune arterială sistolică. Riscurile relative (RR) (de sus vs. treimea de jos) au fost de 2,02 (95% CI 1,14-3,58) pentru IL-6, 1,91 (0,97-3,76) pentru leptină și 0,40 (0,23-0,70) pentru adiponectină. O ajustare suplimentară a rezistenței la insulină a făcut diferențe minore față de relația cu diabetul IL-6 (RR ajustată 2,12 [1,18-3,81]), a slăbit asocierile cu adiponectina (0,59 [0,33-1,04]) și a abolit asocierea dintre leptină și diabet (1,12 [0.55-2.26]). Relația inversă între adiponectină scăzută și diabet a fost semnificativ mai puternică la bărbații obezi (circumferința taliei> 102 cm sau IMC ≥30 kg/m 2) (0,30 [0,11-0,79]) față de bărbații mai slabi (0,93 [0,44-1,96] ) (test pentru interacțiunea P = 0,04).

CONCLUZII—Asocierea dintre leptină și diabetul incident este mediată de rezistența la insulină. Prin contrast, asocierea pozitivă dintre IL-6 și diabet pare să fie independentă de obezitate și rezistență la insulină. În cele din urmă, asocierea dintre adiponectina scăzută și riscul crescut de diabet pare să fie semnificativ mai puternică la bărbații obezi decât la omologii mai slabi.

  • CHD, boli coronariene
  • CRP
  • proteina C-reactiva
  • ELISA, test imunosorbent legat de enzime
  • HOMA-IR, evaluarea modelului de homeostazie a rezistenței la insulină
  • IL, interleukină

Țesutul adipos, pe lângă faptul că este un depozit de grăsimi, secretă o serie de hormoni și proteine ​​denumite în mod colectiv adipokine (1,2). Mai multe adipokine, inclusiv adiponectină, leptină și interleukină (IL) -6, au fost legate de dezvoltarea diabetului (3-17). În majoritatea studiilor, adiponectina scăzută (3-10) și IL-6 crescută (13-17) au fost asociate cu dezvoltarea diabetului ulterior independent de obezitate, iar unele au arătat că asociațiile sunt independente de măsurile de insulină (3, 7, 8,15). Cu toate acestea, măsura în care leptina este independent legată de riscul de diabet a fost variabilă. În timp ce un studiu a indicat un efect pozitiv (11), altul a sugerat un efect protector împotriva diabetului (12) și unul nu a indicat nicio relație independentă între leptină și diabet (10). În cele din urmă, datele privind dacă efectele acestor adipokine sunt independente una de cealaltă în predicția diabetului sunt relativ rare. Markerii inflamatori sunt predictivi ai diabetului (13-17) și, la fel ca în cazul adiponectinei și leptinei, sunt sintetizați de adipocite. Prin urmare, rămâne posibil ca asocierile adiponectinei și leptinei cu diabetul ulterior să fie parțial mediate prin intermediul citokinelor precum IL-6 sau invers.

Prin urmare, am examinat relațiile prospective independente dintre adipokine (leptină, adiponectină și IL-6) și riscul de diabet de tip 2. De asemenea, am evaluat rolul rezistenței la insulină în aceste relații și posibila interacțiune cu obezitatea, un punct important având în vedere dovezile recente interesante că agenții (de exemplu, glitazonele) care cresc adiponectina și scad nivelul markerilor inflamatori (18) pot funcționa cel mai bine pentru a atenua riscul de diabet la persoanele cu risc care au niveluri de bază mai mari de obezitate (19).

PROIECTARE ȘI METODE DE CERCETARE—

Măsurători adipokine

Leptina plasmatică a fost măsurată printr-un test radioimuno-intern validat temeinic în comparație cu testul Linco disponibil comercial, așa cum s-a descris anterior (21). Coeficienții de variație intra și inter-test (CV) au fost 2]) au fost calculați pentru fiecare om la reexaminare. Detalii despre evaluarea chestionarului și clasificarea stării fumatului, a activității fizice, a clasei sociale, a consumului de alcool (20,22) și a măsurării tensiunii arteriale și a lipidelor din sânge în această cohortă au fost descrise în altă parte (20,23,24). Bărbaților li s-a cerut să-și amintească un diagnostic al bolii coronariene (infarct miocardic sau angină pectorală), accident vascular cerebral și diabet. Glucoza plasmatică a fost măsurată printr-o metodă de glucoză oxidază folosind un analizor automat Falcor 600. Insulina serică a fost măsurată utilizând un ELISA care nu reacționează încrucișat cu proinsulina (25). Concentrațiile trigliceridelor, glicemiei și insulinei au fost ajustate pentru efectele duratei postului și ale timpului zilei (24). Rezistența la insulină a fost estimată în funcție de evaluarea modelului de homeostazie a rezistenței la insulină (HOMA-IR) (produsul glucozei la post [mmol/l] și insulina [unități/ml] împărțit la constanta 22,5) (26). Proteina C-reactivă (CRP) a fost testată prin nefelometrie ultra-sensibilă (Dade Behring, Milton Keynes, Marea Britanie).

Urmare

Toți bărbații au fost urmăriți în ceea ce privește mortalitatea cauzată de toate cauzele, morbiditatea cardiovasculară și dezvoltarea unui diagnostic de diabet de tip 2 de la examinarea inițială până în iunie 2004 (27), iar urmărirea a fost realizată pentru 99% din cohortă. Această analiză se bazează pe urmărirea de la rescriere în 1998-2000, cu o perioadă medie de urmărire de 5 ani (4-6 ani). Informațiile despre deces au fost colectate prin procedurile de marcare stabilite, furnizate de registrele centrale ale Serviciului Național de Sănătate. Informațiile privind noile cazuri de diabet au fost obținute prin revizuiri periodice bienale ale notelor pacienților (inclusiv corespondența spitalului și clinicii) până la sfârșitul perioadei de studiu și de la chestionare personale repetate la subiecții supraviețuitori după examinarea inițială. Cazurile se bazează pe diagnostice auto-raportate confirmate de înregistrările de asistență medicală primară, o abordare care a fost validată în prezentul studiu (28)

metode statistice

CONCLUZII—

În acest amplu studiu prospectiv al bărbaților cu vârste cuprinse între 60 și 79 de ani la momentul inițial, am arătat că nivelurile scăzute de adiponectină și leptină ridicate se asociază cu un risc mai mare de diabet de tip 2 incident independent de vârstă, obezitate și o gamă cuprinzătoare de alți potențiali confundători sau factori explicativi. Cu toate acestea, o ajustare suplimentară pentru HOMA-IR a atenuat aceste relații, în special pentru leptină. În schimb, nivelurile crescute de IL-6 rămân semnificativ și independent asociate cu incidentul diabetului după o ajustare suplimentară pentru HOMA-IR. Poate mai important, rezultatele noastre sugerează că relația dintre adiponectina scăzută și diabetul incident este potențial dependentă de nivelurile inițiale de adipozitate.

Aceste rezultate au mai multe implicații potențiale. În primul rând, observația nouă a unui impact semnificativ al obezității asupra relației dintre adiponectină și diabetul ulterior poate avea relevanță clinică. Datele recente din studiul DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) Study (19) indică faptul că rosiglitazona reduce riscul de progresie la diabet cel mai mult la subiecții cu risc care au avut un IMC de bază mai mare. Mecanismul de acțiune al glitazonelor nu este complet elucidat, dar poate include îmbunătățirea funcției celulelor β și a sintezei adiponectinei. Adiponectina favorizează oxidarea acizilor grași hepatici și reduce grăsimea hepatică. După cum sa constatat în studiul DREAM, o reducere semnificativă a concentrațiilor de alanină aminotransferază implică o reducere a grăsimilor hepatice (19). Prin urmare, se poate specula că o legătură mai puternică a adiponectinei scăzute cu diabetul ulterior la subiecții obezi ar putea explica parțial o reducere mai mare a RR a diabetului observat cu glitazonele la subiecții obezi (19). Interesant este că rimonabantul, un blocant selectiv al receptorului canabinoid-1 (CB1), crește, de asemenea, adiponectina (29) și îmbunătățește controlul glicemic (30).

În ceea ce privește legătura leptinei cu diabetul, lucrările recente de control al cazurilor imbricate din studiul ARIC (Ateroscleroza Risc în Comunități) (incluzând atât bărbați, cât și femei și etnii diferite) au sugerat că, după ajustarea în funcție de vârstă, sex, etnie, indicii obezității, insulină la scor de inflamație, hipertensiune, trigliceride și adiponectină, leptina mai mare a fost asociată semnificativ cu un risc cu 40% mai mic de diabet ulterior (12). Autorii au sugerat că descoperirile lor au fost proporționale cu un posibil efect protector al leptinei împotriva diabetului. În schimb, nivelurile mai ridicate de leptină au prezis un risc mai mare de diabet la bărbații japonezi, dar nu la femei (11), deși numărul cazurilor de diabet în acest studiu a fost mic (23 de bărbați și 17 femei), iar alte studii nu au arătat o asociere independentă). Rezultatele noastre, generate într-o populație mai omogenă de bărbați predominant albi, dar ajustate pentru o gamă similară de confundanți, nu au confirmat un efect protector al leptinei asupra riscului de diabet. Mai degrabă, o mare parte din asocierea dintre leptină și diabetul ulterior ar putea fi explicată de obezitate și rezistența la insulină (31). Au fost necesare studii prospective suplimentare pentru a dezlega relația dintre leptină și diabetul ulterior.

Studiul nostru nu este lipsit de unele limitări. Studiul nostru a fost efectuat într-o populație masculină mai în vârstă, predominant albă, și nu putem generaliza concluziile noastre la femei, bărbați mai tineri sau alte grupuri etnice. Mai mult decât atât, numărul de diabet în curs de dezvoltare a fost modest și un timp mai mare de urmărire ar spori puterea și vor reduce IC. Recunoaștem, de asemenea, că asocierea adiponectinei cu alți factori de risc a apărut mai slabă decât în ​​alte studii, dar considerăm că acest lucru poate fi legat de vârsta mai avansată a cohortei noastre, deoarece adiponectina crește odată cu vârsta. De asemenea, este relevant faptul că am măsurat adiponectina totală; fracția de adiponectină cu greutate moleculară mare, care nu este încă măsurată cu ușurință într-un număr atât de mare, poate fi asociată mai puternic cu diabetul incident, dar acest lucru necesită studii suplimentare. În cele din urmă, recunoaștem că nu am măsurat alte citokine, cum ar fi factorul de necroză tumorală-α, care pot avea relevanță pentru patogeneza diabetului și, prin urmare, predicția.

Pe baza studiului nostru prospectiv de cohortă, constatările indică faptul că 1) asocierea dintre leptină și diabet este explicată în mare măsură de obezitate și rezistență la insulină, 2) asocierea dintre IL-6 și diabet rămâne independentă de obezitate și rezistență la insulină și 3 ) asocierea adiponectină-diabet este mediată într-o oarecare măsură de rezistența la insulină și pare a fi mai puternică la persoanele obeze.