Serviciul de Neurologie, Centrul Medical pentru Veterani, East Orange 07018 și Departamentul de Neuroștiințe, Școala de Medicină din New Jersey, Newark, New Jersey 07103; și

Departamentul de Psihologie, Universitatea din Wisconsin, Madison, Wisconsin 53706

Abstract

există dovezi bune că indivizii multor specii reglează greutatea corporală în jurul unui punct stabilit predeterminat. Atunci când un șobolan cu greutate normală are greutatea corporală redusă prin restricția aportului de energie, restabilește rapid greutatea corporală la nivelul anterior, atunci când aportul este din nou nelimitat (5, 6). Șobolanii obeziți cronic în dietele cu conținut ridicat de energie vor recâștiga spontan greutatea corporală pierdută într-o perioadă de aport restricționat la scurt timp după ce energia din hrană este din nou disponibilă din nou (9, 22). Un rol proeminent pentru creier în acest fenomen este sugerat de faptul că șobolanii cu leziuni hipotalamice apără cu aviditate un punct de referință pentru greutatea corporală redusă sau crescută împotriva provocărilor de supraalimentare și subalimentare (10).

Modelul obezității induse de dietă (DIO) la șobolanul Sprague-Dawley prezintă un interes deosebit în ceea ce privește reglarea homeostaziei energetice. Când este hrănit cu o dietă moderat bogată în grăsimi, zaharoză și conținut energetic (dieta HE), aproximativ jumătate din șobolani dezvoltă DIO, în timp ce restul sunt rezistente la dietă (DR; 13, 17, 18, 31). Șobolanii predispuși să dezvolte DIO vor câștiga în greutate la rate comparabile cu șobolanii hrăniți cu o dietă cu energie scăzută (chow) și nu vor deveni obezi decât dacă sunt hrăniți cu o dietă HE (13, 17, 18). Cu toate acestea, odată ce fenotipurile DIO și DR sunt stabilite pe o dietă HE, creșterile în greutate rezultate și modificările compoziției corpului persistă, chiar și atunci când animalele sunt trecute înapoi la o dietă chow (13, 18).

Modificările greutății corporale și ale compoziției, care apar în timpul dezvoltării și perpetuării fenotipurilor DIO și DR, sunt asociate cu mai multe modificări ale funcției creierului care pot sta la baza acestor ajustări (7, 14, 15, 19, 31). Recent am arătat că fenotipurile DIO și DR sunt susceptibile să aibă o bază genetică, deoarece consangvinizarea stabilește rapid două substrene distincte, fiecare dintre acestea crescându-se fidel modelelor de creștere în greutate DIO și DR (16). Astfel, punctul de referință pentru greutatea corporală la aceste animale pare să reprezinte rezultatul influențelor dietetice care acționează pe diferite medii genetice.

Studiile anterioare privind factorii care determină punctul de referință pentru greutatea corporală nu au luat în considerare posibilitatea apariției a cel puțin două fenotipuri de greutate corporală în cadrul unor populații de șobolani excluse. Am emis ipoteza că, odată bine stabilit, greutatea corporală și compoziția DIO și DR vor fi apărate împotriva supraalimentării și supraalimentării. Acest studiu arată că, chiar și pe o dietă chow, șobolanii DIO readuc rapid greutatea corporală la nivelul său anterior ridicat după o reducere forțată a greutății. Pe de altă parte, șobolanii DR care au devenit obezi la o dietă foarte plăcută, s-au reechilibrat rapid la o greutate corporală mai mică atunci când au trecut la o dietă chow.

Greutatea recâștigă faza. Odată ce greutatea corporală a șobolanilor restrânși DIO-Restrict a atins cele ale celorlalte grupuri (săptămâna 17), au fost readuși la accesul ad libitum la chow și au fost urmăriți timp de încă 3 săptămâni. După 3 săptămâni, greutățile lor corporale ajunseseră la cele ale grupului DIO-Ad lib și la toți șobolanii rămași din grupurile DIO-Restrict și DIO-Ad lib (n = 5 sau 6/grup) au fost uciși pentru testsăptămâna 20).

Aceste experimente au fost efectuate în conformitate cu liniile directoare și cu aprobarea prealabilă a Comitetului pentru Studii pe Animale al Centrului Medical pentru Veterani (East Orange, NJ).

Testele de glucoză, insulină și leptină. Probele de sânge din trunchi au fost colectate în tuburi heparinizate, iar plasma a fost îndepărtată pentru test. Glucoza a fost testată prin metoda automată de glucoză oxidază (Beckman), și atât insulina, cât și leptina au fost analizate prin teste radioimuno (Linco) folosind anticorpi împotriva insulinei autentice de șobolan și, respectiv, a leptinei.

Statistici. Aportul alimentar și greutatea corporală au fost măsurate de două ori pe săptămână pe întreaga perioadă. Prin urmare, analiza varianței (ANOVA) pentru măsuri repetate a fost utilizată inițial pentru a compara diferențele intergrup. Când s-au găsit diferențe semnificative între grupuri (P 0,75)/aport de energie (kcal)] (16). Corelațiile au fost efectuate folosind corelațiile Pearson.

FIG. 1.Creșterea, pierderea și recuperarea în greutate corporală în diferitele grupuri pe parcursul întregii perioade experimentale de 20 de săptămâni (A).B: mai multe detalii despre fazele de pierdere și recâștigare prezentate în medalion înA. Dieta DR-HE, șobolanii rezistenți la dietă (DR) au fost hrăniți cu dietă cu conținut ridicat de energie (HE) ad libitum pentrusăptămânile 2-14 și chow ad libitum pentru săptămânile 14–20. DR-Assure, șobolanii DR au fost hrăniți cu dieta HE plus Assure ad libitum pentrusăptămânile 2-14 și apoi chow ad libitum pentru săptămânile 14–20. DIO-Ad lib, șobolanii obezi indus de dietă (DIO) au fost hrăniți cu dieta HE ad libitum pentrusăptămânile 2-14 și apoi chow ad libitum pentru săptămânile 14–20. Șobolanii DIO-Restrict, șobolanii DIO au fost hrăniți cu dieta HE ad libitum pentrusăptămânile 2-14, chow ad libitum pentrusăptămâni 14 și15, chow limitat la aportul de șobolani DR-Assure pentru săptămânile 15-17, și apoi chow ad libitum pentru săptămânile 17–20. Datele sunt mijloace ± SE.


diferitelor

FIG. 2.Aportul de alimente pe întreaga perioadă de 20 de săptămâni (A).B: detaliile privind fazele de pierdere și recâștigare sunt afișate în medalion înA. Datele sunt mijloace ± SE.


FIG. 3.Comparația dintre greutățile finale ale corpului și retroperitonealul (RP), aportul de energie și nivelurile plasmatice de leptină și insulină la șobolani din fiecare grup experimental ucis la sfârșitul fazelor de creștere, pierdere și recuperare în greutate (n = 5 sau 6 șobolani/grup) în comparație cu controalele hrănite cu chown = 8) ucis după prima săptămână la chow la începutul experimentului.A: chow;B: Dieta DR-HE;CStk #: DR-Assure;D: DIO-Ad lib/Restrict. Datele reprezintă o diferență medie ± SE procente față de controalele inițiale. AL, ad libitum; R, restricționat la șobolani DIO.

Tabelul 1. Modificarea greutății corporale și a aportului total de alimente în timpul fazei 1 (creșterea în greutate), fazei 2 (pierderea în greutate) și fazei 3 (recuperarea greutății)

Datele sunt mijloace ± SE, n = nu. de șobolani. Șobolanii au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi și energie (HE) [dietă rezistentă la dietă (DR), obezitate indusă de dietă (DIO)] sau dietă HE + Asigurați-vă (DR-Assure) timp de 13 săptămâni faza 1). Toți șobolanii au fost apoi trecuți la chow. DR-Assure șobolanii și-au restricționat în mod voluntar aportul de energie cu 60%, iar aportul șobolanilor DIO-Restrict a fost asociat cu aportul DR-Assure până când greutățile corpului lor se potriveau cu cele ale controalelor hrănite cu chow ( faza 2). Apoi, șobolanii DIO-Restrict au primit acces ad libitum pentru a chow până când greutățile corpului lor se potriveau cu grupul DIO-Ad lib ( faza 3). Într-un set de date dat, valorile cu supercripturi diferite în fiecare subset de date sunt semnificativ diferite la P

Tabelul 2. Greutățile corpului și RP ale grăsimii și nivelurile plasmatice de glucoză, insulină și leptină în timpul creșterii, pierderii și redobândirii

La sfârșitul fazei de recâștigare (săptămâna 20), au existat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește greutatea corporală [F(4,24) = 6,49; P = 0,001], greutăți RP pad [F(4,24) = 4,22;P = 0,01] și leptina plasmatică [F(4,24) = 4,47;P = 0,008] și nivelurile de insulină [F(4,24) = 5,65;P = 0,001]. Greutățile tamponului RP și nivelurile plasmatice de leptină au fost puternic corelate în acest moment (Fig. 3;r = 0,91;P = 0,001), dar niciuna dintre diferențele dintre grupuri nu a reflectat cu acuratețe în greutatea corporală la sfârșitul fazei de recuperare a greutății (Tabelul 2). În ciuda greutăților corporale comparabile, șobolanii dietetici DR-HE au avut tampoane RP cu 30% mai ușoare și cu 46% niveluri mai mici de leptină plasmatică decât martorii hrăniți cu chow. Pe de altă parte, șobolanii DR-Assure au avut o tendință nesemnificativă către greutăți mai mari ale tamponului RP, dar niveluri mai mici de leptină decât martorii. Greutățile tamponului RP au fost comparabile la șobolanii DIO-Ad lib și DIO-Restrict și ambii au fost cu 38% mai grei decât martorii. Nivelurile de leptină între grupuri au avut tendința de a fi similare, cu excepția nivelurilor mai scăzute la șobolanii dietetici DR-HE [Tabelul 2; F(4,24) = 4,47; P = 0,008]. Nivelurile terminale de insulină au prezentat, de asemenea, diferențe semnificative între grupuri [Tabelul 2; F(4,24) = 5,65;P = 0,003] cu cele mai ridicate niveluri la șobolani DIO-Ad lib și DIO-Restrict. Din nou, nu au existat diferențe în nivelurile de glucoză plasmatică.

În cele din urmă, analiza tuturor grupurilor pentru întreaga perioadă experimentală de 20 săptămâni a relevat corelații semnificative între diferiți parametri luați la sfârșitul fiecărei faze. Cea mai mare corelație a fost observată între greutățile tamponului RP și nivelurile plasmatice de leptină (r = 0,84;P = 0,001). Au existat corelații mai mici între greutatea RP și greutățile corpului (r = 0,71;P = 0,001), nivelurile de leptină și insulinăr = 0,65;P = 0,001) și între greutățile tamponului RP și nivelurile de insulină plasmaticăr = 0,55;P = 0,001).

Exprimarea fenotipurilor DIO și DR reprezintă interfața factorilor de mediu cu fundal genetic. Am arătat că tendința șobolanilor Sprague-Dawley de a deveni DIO sau DR se exprimă numai atunci când sunt expuși unei diete relativ bogate în conținut de grăsimi, energie și zaharoză (17, 18, 20). Cu toate acestea, odată ce manifestările metabolice și fiziologice ale acestor fenotipuri de creștere în greutate sunt pe deplin exprimate, acestea par să devină relativ fixe (13, 18, 20). O componentă genetică puternică care stă la baza acestei interacțiuni este sugerată de ușurința cu care cele două fenotipuri pot fi încrucișate selectiv pentru a produce substrene DIO și DR, care apoi se reproduc fidel acestor fenotipuri de creștere în greutate (16).

Perspective

Autorii îi mulțumesc Elizabeth Govek și Karen Brown pentru asistență tehnică de specialitate.

NOTĂ DE PICIOASĂ

Această lucrare a fost finanțată de Institutul Național pentru Diabet și Boli Digestive și Rinice și Serviciul de Cercetare al Departamentului Afacerilor Veteranilor.

REFERINȚE

NOTE AUTORULUI

Adresa pentru solicitări de retipărire: B. E. Levin, Neurology Service (127C), VA Medical Center, 385 Tremont Ave., Orange, NJ 07018–1095.