Abstract

suspiciunea că activitatea nervoasă simpatică crescută (SNA) ar putea juca un rol în dezvoltarea hipertensiunii esențiale (adică primare) a fost luată în considerare de mult timp (24, 29, 37); cu toate acestea, dovezile definitive că această suspiciune este adevărată au apărut doar relativ recent. Creșteri ale deversării de norepinefrină cardiacă și renală (un indice de SNA la aceste organe) au fost demonstrate la pacienții cu hipertensiune esențială limită și ușoară (23). Mai mult, măsurătorile directe ale SNA muscular prin microneurografie au indicat o activitate crescută la subiecții cu hipertensiune arterială semnificativă (4, 67). Faptul că SNA crescut este detectabil înainte de hipertensiune arterială stabilită oferă un mecanism cunoscut în etiologia afecțiunii; cu toate acestea, cauza creșterii SNA nu este cunoscută.

baroreceptorilor

Este în general de acord că hipertensiunea arterială esențială apare dintr-o combinație de influențe genetice și de mediu (24). Astfel, gama de factori care ar putea determina o creștere a SNA este enormă. Unul dintre cei mai cunoscuți și intens studiați dintre acești factori este relația reciprocă între intrarea baroreceptorului arterial și fluxul simpatic. Experimentele de la începutul secolului al XX-lea au observat că denervarea baroreceptorilor în sinusul carotid și arcada aortică (SUA) la animalele experimentale a produs creșteri izbitoare și foarte variabile ale presiunii arteriale medii (MAP, vezi Ref. 29 pentru o revizuire a literatură). Cu toate acestea, s-a recunoscut încă din 1936 că caracteristicile hipertensiunii neurogene cauzate de SUA erau suficient de diferite de oamenii cu hipertensiune esențială pentru a concluziona că originile erau diferite (48). Cu toate acestea, relația reciprocă dintre declanșarea aferentă de către baroreceptori și controlul SNA rămâne o posibilă sursă a impulsului simpatic crescut în dezvoltarea hipertensiunii.

Cea mai timpurie încercare de a evalua efectul intrării modificate de la baroreceptori este modelul SUA. Deoarece intrarea baroreceptorului inhibă tonic scurgerea simpatică, SUA ar trebui să ducă la creșterea SNA și a hipertensiunii. Observațiile inițiale ale MAP la animalele din SUA au susținut această ipoteză (29), dar, în cele din urmă, s-a realizat că MAP-ul crescut a fost în mare parte un artefact asociat cu răspunsurile la stimulii de mediu la animalele fără mecanisme de tamponare a modificărilor din MAP. Studiul clasic realizat de Cowley și colegii (16) a stabilit că atunci când măsurătorile MAP au fost făcute continuu la câinii din SUA, izolați de activitățile care au loc în mod normal în condiții de laborator, creșterea MAP s-a ridicat la 10 mmHg peste animalele intacte ale baroreceptorilor. Astfel, caracteristica izbitoare a condiției SUA nu este efectul său asupra MAP, ci asupra variabilității MAP (16). Astăzi, există un acord general potrivit căruia SUA are un efect mic (56) sau nu (46, 50) asupra MAP-ului mediu într-o varietate de specii.

Este demn de remarcat faptul că efectul inițial al SUA este o creștere acută a SNA și a hipertensiunii, așa cum se prezice din proprietățile cunoscute ale mecanismului baroreflex. Cu toate acestea, în timp, hipertensiunea se disipează la fel ca și creșterea SNA (32). Mecanismul care duce la normalizarea SNA nu este bine înțeles. S-a propus că receptorii cardiopulmonari pot deveni mai importanți în controlul SNA, deoarece SAD combinat și denervarea cardiopulmonară la câini determină o creștere a MAP atunci când este măsurată în condiții de laborator (47). Cu toate acestea, atunci când MAP a fost măsurat continuu, nu a diferit de câinii intacti la baroreceptor (38).

Explicația mai probabilă este că pierderea aportului excitator din aferențele baroreceptorului duce la o reorganizare a procesării neuronale în nucleul tractului solitar (NTS) și poate altor nuclee din calea baroreflexului. Schimbările în SNT după SUA cronice sunt evidente dintr-un studiu realizat de Schreihofer și Sved (53). Ei au comparat efectele leziunii NTS asupra MAP la șobolani SAD intacti și cronici. Leziunile NTS la șobolanii intacti cu baroreceptor au produs o hipertensiune arterială acută, așa cum ar fi de așteptat, dar nu au avut niciun efect asupra MAP la șobolanii din SUA, indicând faptul că producția tonică de la NTS nu a inhibat SNA. Un studiu ulterior realizat de Ito și Sved (34) a observat că reorganizarea a implicat o creștere a inhibării mediată de GABA a SNT, deoarece administrarea de bicuculină în SNT a șobolanilor cronici din SUA a cauzat hipotensiune, dar modificări mici în MAP la șobolanii intacti la baroreceptor.

Plasticitatea observată în SNT după SAD cronică (34, 53) este una dintre multele schimbări, probabil, în căile reflexe medulare care duc la eventuala restaurare a SNA la nivelurile de control (32). Cu toate acestea, faptul că aceste evenimente apar în mod cronic în urma SUA indică faptul că această afecțiune nu este un model bun de descărcare cronică a baroreceptorilor. Apariția acestor modificări contestă, de asemenea, argumentul conform căruia „deoarece MAP revine la control după SUA, baroreceptorii nu pot fi implicați în stabilirea nivelului pe termen lung al MAP” (15).

În anii 1960, îndepărtarea corpului carotidian a fost evaluată ca tratament pentru astm. Holton și Wood (31) au raportat observații la doi pacienți înainte și după denervarea carotidă bilaterală a corpului, care au inclus în mod clar denervarea bilaterală a sinusului carotidian, deoarece adventitia a fost îndepărtată timp de 2 cm în zona bifurcației carotide. Presiunile sanguine de repaus măsurate în poziție orizontală erau normotensive înainte și au devenit semnificativ hipertensive timp de 10-12 săptămâni după denervarea carotidiană (tensiunea arterială măsurată atât prin auscultare, cât și prin puncție arterială directă). Subiecții nu au afișat niciun răspuns la ritmul cardiac (HR) la înclinarea pasivă de la orientarea orizontală la verticală în această perioadă. Restaurarea răspunsurilor normale la înclinarea pasivă a apărut la 12-30 săptămâni după operație și a fost însoțită de moderarea hipertensiunii; cu toate acestea, MAP nu a scăzut niciodată la niveluri preoperatorii mai mult de un an după operație.

Există un raport despre aparenta SUA la un subiect uman (3). Pacientul a primit doze mari de radiații în zona superioară a pieptului și a gâtului pentru tratamentul cancerului. Douăzeci și patru de ani mai târziu, daunele provocate de radiații ale arterelor carotide au necesitat inserarea unui bypass care a distrus în mod eficient baroreceptorii carotizi. La scurt timp după aceea, au apărut creșteri bruște severe ale MAP împreună cu alți indici de scurgere simpatică crescută sau scăderi la fel de precipitate în MAP. Tensiunea arterială în decubit dorsal a fost de 160/105 mmHg și 120/90 în picioare, fără modificări ale HR în ambele poziții. O înregistrare de 24 de ore a tensiunii arteriale ambulatorii a relevat fluctuații semnificative ale tensiunii arteriale, dar nu există hipertensiune arterială susținută. Subiectul a avut un nivel ridicat de odihnă al HR și al SNA muscular, dar nici o variabilă nu s-a modificat ca răspuns la creșterea sau scăderea MAP indusă de administrarea medicamentelor vasoactive, sugerând pierderea aportului aferent de baroreceptor. Astfel, SAD aparent la un pacient uman a produs consecințe cardiovasculare similare celor observate la animalele SAD, adică variabilitate crescută a MAP, dar nu o creștere susținută a MAP.

Un argument cheie împotriva participării baroreceptorilor la determinarea nivelului MAP este că aceștia se adaptează la presiunea dominantă în timp și, prin urmare, nu ar putea furniza un semnal de eroare susținut mecanismelor reflexe care controlează SNA (15). Cu toate acestea, acest argument poate fi eludat dacă peretele vascular în care sunt încorporați receptorii devine mai rigid. În această condiție, va exista o mai mică deformare a receptorilor ca răspuns la aceeași undă de presiune și, prin urmare, un semnal aferent redus pentru a inhiba reflexiv fluxul simpatic. Au existat o serie de abordări experimentale pentru a modifica relația dintre baroreceptori și peretele vasului, iar acestea vor fi luate în considerare în continuare.

Trebuie să fim extrem de critici față de observațiile publicate acum 60 de ani, în parte, deoarece unele metode utilizate în acel moment nu sunt adecvate conform standardelor actuale (de exemplu, puncția arterei femurale pentru a măsura MAP) și datorită utilizării unor statistici inadecvate pentru a analiza datele . Cu toate acestea, nu pare să existe un defect fundamental în observațiile de bază ale lui Crandall și ale colegilor. În mod interesant, au susținut că modificarea fluxului sanguin cerebral a cauzat cel mai probabil creșterea MAP, mai degrabă decât modificarea semnalizării baroreceptorilor carotizi. Ei au testat efectele reducerii fluxului sanguin la un grup de patru câini prin constrângerea arterelor carotide externe și interne și a arterei occipitale deasupra zonei sinusale fără efect aparent asupra MAP. Mai mult, un studiu anterior realizat de Taylor și Page (61) a observat că legarea atât a carotidelor comune, cât și a arterelor vertebrale la câine nu a dus la o creștere susținută a MAP datorită dezvoltării rapide a vaselor noi și a conexiunilor anastomotice. Astfel, rezultatele lui Crandall și colab. (17) par compatibile cu ipoteza că stimularea scăzută a baroreceptorilor carotizi, impusă prin plasarea sinusului într-o cameră rigidă, a dus la o creștere a MAP.

Un studiu ulterior realizat de Burstyn și colab. (12) au raportat efectele turnării zonei sinusului carotidian în ciment dentar asupra presiunii sistolice la iepure. Ei au observat că presiunea sistolică a crescut cu 38% peste control și a fost susținută timp de 50 de zile după aruncarea sinusului carotidian, comparativ cu o creștere de 9% într-un grup de control în care aruncarea a fost plasată pe carotida internă deasupra sinusului. Integritatea nervilor sinusali a fost verificată la încheierea experimentului prin demonstrarea unui răspuns presor normal la ocluzia carotidă comună comparativ cu grupul martor. În schimb, bradicardia ca răspuns la creșteri acute ale MAP a fost redusă în grupul cu proiecte sinusale comparativ cu animalele de control. La două animale, nu a existat niciun răspuns la ocluzia carotidă de ambele părți, indicând faptul că procedura de turnare a distrus nervii sinusali; de asemenea, nu a existat nicio modificare a presiunii sistolice la aceste două animale. Autorii au presupus că proiectul sinusal a limitat expansiunea vasului ca răspuns la un agent presor, explicând astfel efectul reflex redus asupra HR, permițând în același timp un răspuns normal la ocluzia carotidă. Prin urmare, aceste rezultate susțin ipoteza că un perete rigid în zona baroreceptorului duce la o creștere a MAP.

Ar trebui remarcat atât în ​​Crandall cât și în colab. (17) și Burstyn și colab. (12) studii, manipularea a afectat doar baroreceptorii carotizi, iar baroreceptorii aortici ar fi trebuit să funcționeze normal. Deoarece denervarea baroreceptorilor carotizi în monoterapie nu duce la modificări ale MAP (33, 45, 56), probabil pentru că baroreceptorii aortici oferă un aport suficient pentru a inhiba creșterea SNA, se pune întrebarea de ce crește MAP dacă semnalele aferente de la baroreceptorii carotizi sunt pur și simplu reduse, spre deosebire de a fi eliminat. S-ar putea specula că, atâta timp cât există o intrare sincronă a impulsurilor, deși redusă în mărime, de la baroreceptorii carotizi care sosesc împreună cu intrarea de la aferenții baroreceptorilor aortici la un bazin comun de neuroni din SNT, răspunsul net este o creștere a SNA. Acest lucru ar duce la o creștere a MAP care, dacă este susținută, ar putea provoca resetarea ascendentă a baroreceptorilor aortici și, în cele din urmă, va ajunge la o nouă stare de echilibru. Cu toate acestea, nu există dovezi disponibile care să susțină un astfel de mecanism.

Două studii efectuate de Angell-James au folosit mijloace dietetice pentru a reduce distensibilitatea arterelor. Într-unul (10), iepurii au fost hrăniți cu niveluri ridicate de vitamina D, care au cauzat scleroză medială și calcificare a arterelor mari, inclusiv arcada aortei și bifurcația carotidă. Pe o perioadă de săptămâni până la luni, iepurii au devenit hipertensivi. În cealaltă (8), iepurii au fost hrăniți cu o dietă bogată în colesterol și lipide pentru a induce ateroscleroza. De-a lungul timpului, acești iepuri au devenit și hipertensivi și, la moarte, s-au găsit plăci ateromatoase în toată regiunea arcului aortic, precum și în arterele coronare și renale. În ambele studii, studiile de volum de presiune ale regiunii arcului aortic excizat au indicat o scădere marcată a distensibilității vaselor. Angell-James a înregistrat, de asemenea, din aferențele baroreceptorilor în aceste studii, iar aceste rezultate sunt discutate mai jos.

Cea mai comună definiție a resetării baroreceptorilor este o schimbare a pragului de presiune al unui receptor în direcția MAP-ului predominant (40). Cu toate acestea, par să existe două forme diferite de resetare. Resetarea rapidă sau acută a baroreceptorilor poate fi indusă prin creșterea sau scăderea presiunii de condiționare la care sunt expuși receptorii pentru 20 min sau mai puțin (14, 20, 44). Schimbarea inițială a pragului de presiune (Pth) este stabilă timp de cel puțin o oră, are loc fără o modificare a sensibilității receptorilor și este complet reversibilă (44). În resetarea cronică, așa cum sa observat în diferite modele de hipertensiune, Pth este deplasat în direcția schimbării presiunii ca mai sus, dar sensibilitatea receptorilor este redusă, iar aceste modificări nu sunt ușor reversibile (58). Astfel, mecanismul care determină modificarea acută a Pth nu este același cu cel care stă la baza schimbării cronice a Pth.