În prezent în Statele Unite, metformina este singurul membru disponibil din clasa biguanidelor. Biguanida anterioară, fenformina, a fost retrasă de pe piața SUA în anii 1970 din cauza episoadelor de acidoză lactică recurentă severă și deces. Metformina vine, de asemenea, într-un preparat cu eliberare prelungită și este aprobat pentru utilizare la pacienții cu vârsta de cel puțin 10 ani, preparatul cu eliberare prelungită fiind aprobat și pentru pacienții cu vârsta de 17 ani sau mai mult.

biguanidele

În studiul UKPDS (5), utilizarea metforminei a fost asociată cu un risc redus de complicații macro-vasculare. Metformina este ideală pentru utilizare la pacientul obez și la orice pacient la care creșterea în greutate este o problemă. Pacienții care urmează orice regim terapeutic, în special pacienții cu insulină, la care creșterea în greutate reprezintă o preocupare, pot experimenta o atenuare a creșterii în greutate cu utilizarea metforminei.

În studiul Biguanides și Prevenirea riscurilor în obezitate (BIGPRO) (12) în 1994, pacienții nediabetici au slăbit cu metformină, deși nu este aprobat pentru utilizare în acest cadru. De asemenea, metformina sa dovedit a fi eficientă la pacienții cu ovare polichistice și la pacienții cu toleranță la glucoză afectată, deși metformina nu are aprobare oficială pentru aceste indicații în acest moment.

Biguanidele acționează prin creșterea sensibilității la insulină la nivelul țesutului hepatic, scăzând gluconeogeneza hepatică și având, de asemenea, un anumit efect în țesutul periferic. Prin inhibarea activității tirozin-kinazei receptorilor de insulină, s-a demonstrat că metformina reduce glicogenoliza, îmbunătățind astfel sensibilitatea la glicogen, creșterea sintezei glicogenului și creșterea activității transportorului de glucoză-4. De asemenea, s-a demonstrat că metformina reduce secreția de insulină, deoarece metformina permite insulinei să funcționeze într-un mod mai eficient.

Deși metformina nu s-a dovedit a crește nivelul adiponectinei (așa cum se vede cu TZD), s-a demonstrat că reduce secreția de acizi grași liberi, reduce absorbția intestinală a glucozei și sporește consumul periferic de glucoză (13). Spre deosebire de sulfoniluree, metformina nu va produce hipoglicemie la pacienții cu diabet de tip 2. Alimentele pot scădea gradul și pot întârzia absorbția metforminei, cu niveluri plasmatice medii de 40% mai mici, după administrarea cu alimente, comparativ cu administrarea aceluiași medicament pe post. Cu toate acestea, relevanța clinică a acestui fapt nu a fost determinată.

Metformina este excretată nemodificată în urină și nu suferă metabolism hepatic sau excreție biliară. Clearance-urile renale ale acestui produs sunt de aproximativ 3,5 ori mai mari decât clearance-ul creatininei, indicând faptul că secreția tubulară prezintă calea principală a metabolismului metforminei. Prin urmare, metformina trebuie utilizată cu multă precauție la pacienții cu insuficiență renală și nu este indicată pentru clearance-ul creatininei mai mic de 60 sau creatinine serice mai mare de 1,4 mg/dL la femei și 1,5 mg/dL la bărbați.

Metformina poate reduce zaharurile de post cu 60-70 mg/dl și poate reduce hemoglobina A1-C cu până la 2% la pacienții cu diabet slab controlat. În plus, combinația cu terapia cu sulfoniluree s-a dovedit a fi sinergică ca urmare a reducerii ulterioare a rezistenței la insulină.

Metformina vs placebo poate reduce colesterolul total cu până la 5%, trigliceridele cu 16% și lipoproteinele cu densitate mică (LDL) cu 8%, cu creșteri modeste ale lipoproteinelor cu densitate ridicată (HDL) de 2-5%. Aceste valori nu sunt modificate semnificativ atunci când sunt utilizate în asociere cu sulfoniluree. Efectele adverse majore ale metforminei sunt gastro-intestinale, inclusiv balonare abdominală, crampe, diaree, anorexie și greață, fiind raportate la 20-30% dintre pacienți. Aceste efecte adverse sunt de obicei ușoare și ocazional pot fi atenuate prin administrarea medicamentului cu alimente.

În ciuda efectelor adverse ușoare, rata de întrerupere a tratamentului cu acest produs este de aproximativ 5%. Alte reacții adverse raportate includ scăderea nivelului de B12, gust metalic și scăderea apetitului. Acidoza lactică este o complicație rară, dar catastrofală, cu terapia cu metformină, cu rate de mortalitate de până la 50%; deși incidența a fost descrisă ca fiind trei cazuri la 100.000 de pacienți ani, este o complicație gravă.

Nivelurile terapeutice ale metforminei nu s-au dovedit a crește nivelurile lactate serice, deși ar trebui practicată respectarea contraindicațiilor. Acestea includ boli renale și disfuncție renală (așa cum s-a menționat anterior), insuficiență cardiacă congestivă care necesită terapie farmacologică, hipersensibilitate cunoscută la metformină și orice afecțiune metabolică sau respiratorie care poate face un pacient predispus la acidoză (inclusiv insuficiență respiratorie, boli hepatice cronice, ingestie de alcool, sau episoade anterioare de acidoză lactică din orice cauză) (14).

Metformina trebuie întreruptă temporar la pacienții supuși procedurilor radiologice care implică administrarea intravasculară a substanțelor de contrast iodate, deoarece acestea pot interfera cu funcția renală. Metformina trebuie reinstituită numai în 48 de ore după aceste proceduri sau după ce a fost asigurată revenirea la starea renală inițială. Riscul ulterior de apariție a acidozei lactice poate fi redus prin monitorizarea regulată a funcției renale atunci când pacienții iau metformină.

Debutul acidozei lactice poate fi însoțit de simptome nespecifice, cum ar fi stare de rău, suferință respiratorie, suferință abdominală, dificultăți de respirație sau chiar mialgii, cu hipotensiune asociată, hipotermie și aritmie cardiacă în cazuri mai severe. Întreruperea promptă a metforminei trebuie efectuată atunci când apar aceste simptome. Acidoza lactică poate fi suspectată la orice pacient diabetic care prezintă o acidoză metabolică în absența cetonuriei, cetonemiei și cetoacidozei.

Acidoza lactică este o urgență medicală și necesită asistență medicală promptă. Cimetidina este singurul medicament cunoscut pentru a reduce clearance-ul renal al metforminei, deși alte produse pot avea potențialul de a scădea excreția sa renală, și anume amiloridă, digoxină, chinidină, vancomicină, procainamidă, morfină, ranitidină și chinină. Metformina este, de asemenea, disponibilă într-un produs combinat cu glipizidă (Metaglip), gliburidă (Glucovance) sau rosiglitazonă (Avandamet). Metformina este disponibilă și ca preparat lichid pentru acei pacienți care au probleme cu înghițirea pastilelor.