căile

Michael Karin, dr

Dovezi în creștere sugerează că diabetul, cancerul și alte boli sunt legate la nivel metabolic. Cercetarea de bază începe să descopere acele căi metabolice și sugerează potențiale ținte pentru cercetarea translațională.

Una dintre cele mai clare legături este o rețea de factori etiologici și căi metabolice care leagă leziunile hepatice de boala hepatică grasă simplă, ciroză și carcinom hepatocelular (HCC).

„Hipernutriția, consumul excesiv de alcool și expunerea la poluanți industriali conduc la depunerea crescută a grăsimilor în ficat”, a declarat Michael Karin, dr., Profesor de farmacologie la Universitatea din California, San Diego, Facultatea de Medicină.

Dr. Karin a fost unul dintre cei trei cercetători care au discutat legăturile metabolice dintre diabet, cancer și alte boli în timpul unui simpozion de sâmbătă dimineață la sesiunile științifice. El a menționat că progresia de la ficatul gras la HCC nu este nici simplă, nici directă.

Aportul caloric excesiv poate duce la ficatul gras, dar este nevoie de o a doua insultă, poate un consum excesiv de mediu sau alcool, pentru a declanșa progresia către inflamație hepatică, steatohepatită și HCC.

Folosind șoareci transgenici MUP-uPA cu un activator de plasminogen de tip urokinază (uPA) controlat de promotorul proteinei urinare majore (MUP), Dr. Karin a descoperit că celulele lipidice hepatice se balonează și mor ca răspuns la stresul reticulului endoplasmatic (ER), provocând cicatrici și fibroză.

Stresul ER declanșează lipogeneza de novo în ficat, deși mecanismul nu este încă clar, a remarcat el. În același timp, hiper-nutriția poate regla p62, o proteină care este o componentă cheie a corpurilor Mallory-Denk (MDB). MDB-urile suprimă inflamația hepatică, dar favorizează dezvoltarea tumorii.

„Ipoteza noastră este că p62 acționează pentru a salva celulele HCC muritoare care inițiază stresul oxidativ, ceea ce permite acumularea mutațiilor”, spune Dr. A explicat Karin. Dar, fara o noua lipogeneza, nu ar exista nici o acumulare de lipide in ficat si nici o progresie la NASH si HCC.

Autofagia este o cale familiară care depune constituenții citoplasmatici în lizozomi. Autofagia mediată de șaperonă (CMA) poate ameliora stresul celular cauzat de toxine, erori genetice, lipide excesive, dezechilibre nutriționale și alte cauze.

Chaperona din CMA este LAMP-2A, una dintre cele trei proteine ​​înrudite codificate de gena lamp2. Nivelurile LAMP-2A scad odată cu înaintarea în vârstă, dar pot fi, de asemenea, reduse prin diete bogate în lipide, a remarcat Julio Madrigal-Matute, dr., Coleg postdoctoral în biologie dezvoltării și moleculare la Albert Einstein College of Medicine.

Indiferent dacă este cauzată de vârstă sau dietă, reducerile LAMP-2A și CMA au efecte metabolice dramatice, Dr. Spuse Madrigal-Matute. Șoarecii care urmează o dietă bogată în carbohidrați prezintă grăsimi viscerale și subcutanate semnificativ mai mari comparativ cu șoarecii care au o dietă bogată în grăsimi. Există, de asemenea, o albire a țesutului adipos maro. Dietele bogate în grăsimi nu au niciun efect asupra LAMP-2.

Knocking out lamp2 promovează acumularea de lipide circulante și depunerea lipidelor în ficatul șoarecilor pe o dietă bogată în carbohidrați, Dr. Spuse Madrigal-Matute. Blocarea CMA promovează, de asemenea, disfuncții în metabolismul glucozei, lăsând șoarecii dependenți de metabolismul lipidelor. Disfuncția CMA promovează, de asemenea, intoleranța la glucoză și rezistența la insulină.

„Cunoaștem combinația dintre glucoză crescută, rezistență la insulină și intoleranță la glucoză ca sindrom metabolic,” Dr. Spuse Madrigal-Matute. "Când avem un eșec al CMA în ficat, observăm o disfuncție metabolică profundă, inclusiv boli cardiovasculare, diabet, obezitate, boli hepatice și alte boli."

Modificările acidului gras cu lanț ramificat (BCFA) sunt o cale mai nouă asociată cu disfuncție metabolică. BCFA sunt metaboliți endogeni care leagă catabolismul aminoacizilor cu lanț ramificat mitocondrial, lipogeneza, microbiomul și dieta cu o varietate de boli.

Sinteza BCFA este compromisă de obezitatea indusă de dietă, a explicat Christian M. Metallo, dr., Profesor asistent de bioinginerie la Universitatea din California, San Diego. BCFAs se corelează semnificativ cu nivelurile de A1C și insulină la om, a adăugat el. BCFA și metabolismul aminoacizilor cu lanț ramificat sunt modificate în diabetul de tip 2, cancer și alte setări biologice.

„BFCA-urile au fost ignorate de ceva timp”, a spus Dr. A spus Metal. "Trebuie să investigăm rolul lor într-o serie de disfuncții metabolice."