Mark D. McCauley, MD, PhD, Divizia de Cardiologie, 840 S. Wood St, 920S (MC 715), Universitatea din Illinois la Chicago, Chicago, IL 60612, Email

Departamentul de Medicină (M.D.M., L.H., A.S., A.M., S.P., M.Z., I.B.d.S., M.G.B., J.R., D.D.), Centrul Medical al Universității Rush.

Centrul Medical Jesse Brown VA (M.D.M., D.D.), Centrul Medical al Universității Rush.

Departamentul de Medicină (M.D.M., L.H., A.S., A.M., S.P., M.Z., I.B.d.S., M.G.B., J.R., D.D.), Centrul Medical al Universității Rush.

Departamentul de Medicină (M.D.M., L.H., A.S., A.M., S.P., M.Z., I.B.d.S., M.G.B., J.R., D.D.), Centrul Medical al Universității Rush.

Departamentul de Medicină (M.D.M., L.H., A.S., A.M., S.P., M.Z., I.B.d.S., M.G.B., J.R., D.D.), Centrul Medical al Universității Rush.

Departamentul de Medicină (M.D.M., L.H., A.S., A.M., S.P., M.Z., I.B.d.S., M.G.B., J.R., D.D.), Centrul Medical al Universității Rush.

Departamentul de Medicină (M.D.M., L.H., A.S., A.M., S.P., M.Z., I.B.d.S., M.G.B., J.R., D.D.), Centrul Medical al Universității Rush.

Departamentul de Medicină (M.D.M., L.H., A.S., A.M., S.P., M.Z., I.B.d.S., M.G.B., J.R., D.D.), Centrul Medical al Universității Rush.

Departamentul de Fiziologie și Biofizică (J.Y., X.A.), Centrul Medical al Universității Rush.

Departamentul de Medicină (M.D.M., L.H., A.S., A.M., S.P., M.Z., I.B.d.S., M.G.B., J.R., D.D.), Centrul Medical al Universității Rush.

Departamentul de Fiziologie și Biofizică (J.Y., X.A.), Centrul Medical al Universității Rush.

Departamentul de Medicină (M.D.M., L.H., A.S., A.M., S.P., M.Z., I.B.d.S., M.G.B., J.R., D.D.), Centrul Medical al Universității Rush.

Departamentul de farmacologie, Universitatea din Illinois la Chicago (J.R., D.D.).

Corespondență cu: Dawood Darbar, MBChB, MD, Divizia de Cardiologie, 840 S. Wood St, 920S (MC 715), Universitatea din Illinois la Chicago, Chicago, IL 60612, Email

Departamentul de Medicină (M.D.M., L.H., A.S., A.M., S.P., M.Z., I.B.d.S., M.G.B., J.R., D.D.), Centrul Medical al Universității Rush.

Centrul Medical Jesse Brown VA (M.D.M., D.D.), Centrul Medical al Universității Rush.

Departamentul de farmacologie, Universitatea din Illinois la Chicago (J.R., D.D.).

Abstract

Fundal:

Studiile epidemiologice au stabilit obezitatea ca factor de risc independent pentru fibrilația atrială (FA), dar mecanismele fiziopatologice de bază rămân neclare. Expresia redusă a canalului de sodiu cardiac este un mecanism cauzal cunoscut în FA. Am emis ipoteza că obezitatea scade expresia Nav1.5 prin stres oxidativ sporit, reducând astfel EuPe, și îmbunătățirea susceptibilității la FA.

Metode:

Pentru a elucida mecanismele electrofiziologice subiacente a fost utilizat un model de șoarece obez indus de dietă. Greutatea, tensiunea arterială, glucoza, izoprostanii F2, NOX2 (NADPH oxidaza 2) și PKC (proteina kinaza C) au fost măsurate la șoareci obezi și comparate cu martorii slabi. Pentru a evalua fenotipul molecular și electrofiziologic al miocitelor atriale s-au efectuat electrofiziologie invazivă, imunohistochimie, Western blotting și clamping patch-uri ale potențialelor membranei.

Rezultate:

AF indusă de ritm la 100% dintre șoarecii obezi indus de dietă versus 25% la martori (P

* Doctorii McCauley, Hong și Sridhar au contribuit în mod egal la această lucrare.

Pentru surse de finanțare și dezvăluiri, consultați pagina 767.

Referințe

Ng M, Fleming T, Robinson M, Thomson B, Graetz N, Margono C, Mullany EC, Biryukov S, Abbafati C, Abera SF, și colab.

. Prevalența globală, regională și națională a excesului de greutate și a obezității la copii și adulți în perioada 1980-2013: o analiză sistematică pentru studiul Global Burden of Disease 2013. Lancet . 2014; 384: 766-781. doi: 10.1016/S0140-6736 (14) 60460-8 CrossrefMedlineGoogle Scholar 2.

Chatterjee NA, Giulianini F, Geelhoed B, Lunetta KL, Misialek JR, Niemeijer MN, Rienstra M, Rose LM, Smith AV, Arking DE, și colab.

. Obezitatea genetică și riscul de fibrilație atrială: estimări cauzale din randomizarea mendeliană. Circulaţie . 2017; 135: 741-754. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024921 LinkGoogle Scholar 3.

Abed HS, Wittert GA, Leong DP, Shirazi MG, Bahrami B, Middeldorp ME, Lorimer MF, Lau DH, Antic NA, Brooks AG, și colab.

. Efectul reducerii greutății și al managementului factorului de risc cardiometabolic asupra sarcinii și severității simptomelor la pacienții cu fibrilație atrială: un studiu clinic randomizat. JAMA . 2013; 310: 2050–2060. doi: 10.1001/pit.2013.280521 CrossrefMedlineGoogle Scholar 4.

Miller JD, Aronis KN, Chrispin J, Patil KD, Marine JE, Martin SS, Blaha MJ, Blumenthal RS, Calkins H

. Obezitate, exerciții fizice, apnee obstructivă în somn și factori de risc boli cardiovasculare aterosclerotice modificabile în fibrilația atrială. J Am Coll Cardiol . 2015; 66: 2899–2906. doi: 10.1016/j.jacc.2015.10.047 CrossrefMedlineGoogle Scholar 5.

Hohl M, Lau DH, Muller A, Elliott AD, Linz B, Mahajan R, Hendriks JML, Bohm M, Schotten U, Sanders P, și colab.

. Obezitatea concomitentă și sindromul metabolic se adaugă fenotipului aritmogen atrial la șobolanii hipertensivi masculi. J Am Heart Assoc . 2017; 6: e006717. LinkGoogle Scholar 6.

Jamaly S, Carlsson L, Peltonen M, Jacobson P, Sjöström L, Karason K

. Chirurgia bariatrică și riscul de fibrilație atrială cu debut nou la subiecții obezi suedezi. J Am Coll Cardiol . 2016; 68: 2497-2504. doi: 10.1016/j.jacc.2016.09.940 CrossrefMedlineGoogle Scholar 7.

Lau DH, Nattel S, Kalman JM, Sanders P

. Factori de risc modificabili și fibrilație atrială. Circulaţie . 2017; 136: 583–596. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.023163 LinkGoogle Scholar 8.

McCabe PJ, Darbar D

. Este suficient să atingi 7 obiective simple ale Asociației Inimii Americane pentru a reduce povara fibrilației atriale? Fără răspunsuri simple. J Am Heart Assoc . 2018; 7: e009127. LinkGoogle Scholar 9.

Kondo H, Abe I, Gotoh K, Fukui A, Takanari H, Ishii Y, Ikebe Y, Kira S, Oniki T, Saito S și colab.

. Tratamentul cu Interleukin 10 ameliorează remodelarea atrială și fibrilația indusă de dietă bogată în grăsimi. Circ Arrhythm Electrophysiol . 2018; 11: e006040. doi: 10.1161/CIRCEP.117.006040 LinkGoogle Scholar 10.

Shuai W, Kong B, Fu H, Shen C, Jiang X, Huang H

. Deficitul de MD1 promovează remodelarea atrială inflamatorie indusă de dietele bogate în grăsimi. Poate J Cardiol . 2019; 35: 208–216. doi: 10.1016/j.cjca.2018.11.020 CrossrefMedlineGoogle Scholar 11.

Aromolaran AS, Colecraft HM, Boutjdir M

. Modulația bogată în grăsimi a curentului rectificator K (+) dependent de dietă la miocitele atriale ale cobaiului adult. Biochem Biophys Res Commun . 2016; 474: 554–559. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.04.113 CrossrefMedlineGoogle Scholar 12.

Musa H, Kline CF, Sturm AC, Murphy N, Adelman S, Wang C, Yan H, Johnson BL, Csepe TA, Kilic A și colab.

. Varianta SCN5A care blochează reglarea factorului omolog al factorului de creștere a fibroblastelor provoacă aritmie umană. Proc Natl Acad Sci U S A . 2015; 112: 12528–12533. doi: 10.1073/pnas.1516430112 CrossrefMedlineGoogle Scholar 13.

Hayashi K, Konno T, Tada H, Tani S, Liu L, Fujino N, Nohara A, Hodatsu A, Tsuda T, Tanaka Y și colab.

. Caracterizarea funcțională a variantelor rare implicate în susceptibilitatea la fibrilația atrială solitară. Circ Arrhythm Electrophysiol . 2015; 8: 1095-1104. doi: 10.1161/CIRCEP.114.002519 LinkGoogle Scholar 14.

Nattel S, Dobrev D

. Descifrarea mecanismelor fundamentale ale fibrilației atriale: o căutare de peste un secol. Cardiovasc Res . 2016; 109: 465–466. doi: 10.1093/cvr/cvw028 CrossrefMedlineGoogle Scholar 15.

. Un rol esențial pentru schimbătorul de Na +/Ca2 + dependent de K +, NCKX4, în satietatea dependentă de receptorul melanocortinei-4. J Biol Chem . 2014; 289: 25445–25459. doi: 10.1074/jbc.M114.564450 CrossrefMedlineGoogle Scholar 16.

Yan J, Kong W, Zhang Q, Beyer EC, Walcott G, Fast VG, Ai X

. Activarea kinazei N-terminale c-iunie contribuie la reducerea conexinei43 și la dezvoltarea aritmiilor atriale. Cardiovasc Res . 2013; 97: 589–597. doi: 10.1093/cvr/cvs366 CrossrefMedlineGoogle Scholar 17.

Yan J, Thomson JK, Zhao W, Wu X, Gao X, DeMarco D, Kong W, Tong M, Sun J, Bakhos M, și colab.

. Staza kinazei JNK reglează expresia genei Cx43 de joncțiune gap și promovează fibrilația atrială la inima îmbătrânită. J Mol Cell Cardiol . 2018; 114: 105–115. doi: 10.1016/j.yjmcc.2017.11.006 CrossrefMedlineGoogle Scholar 18.

Li N, Wang T, Wang W, Cutler MJ, Wang Q, Voigt N, Rosenbaum DS, Dobrev D, Wehrens XH

. Inhibarea fosforilării CaMKII a RyR2 previne inducerea fibrilației atriale la șoarecii knockout FKBP12.6. Circ Res . 2012; 110: 465–470. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.253229 LinkGoogle Scholar 19.

Yanni J, Tellez JO, Sutyagin PV, Boyett MR, Dobrzynski H

. Remodelarea structurală a nodului sinoatrial la șobolanii vechi obezi. J Mol Cell Cardiol . 2010; 48: 653-662. doi: 10.1016/j.yjmcc.2009.08.023 CrossrefMedlineGoogle Scholar 20.

Takahashi K, Sasano T, Sugiyama K, Kurokawa J, Tamura N, Soejima Y, Sawabe M, Isobe M, Furukawa T

. Dieta bogată în grăsimi crește vulnerabilitatea la aritmia atrială prin tulburări de conducere prin miR-27b. J Mol Cell Cardiol . 2016; 90: 38–46. doi: 10.1016/j.yjmcc.2015.11.034 CrossrefMedlineGoogle Scholar 21.

Meng T, Cheng G, Wei Y, Ma S, Jiang Y, Wu J, Zhou X, Sun C

. Expunerea la o dietă cronică bogată în grăsimi promovează structura atrială și remodelarea joncțiunii gap la șobolani. Int J Mol Med . 2017; 40: 217–225. doi: 10.3892/ijmm.2017.2982 CrossrefMedlineGoogle Scholar 22.

Simon JN, Ziberna K, Casadei B

. Homeostazie redox compromisă, modificarea echilibrului nitro-redox și posibilități terapeutice în fibrilația atrială. Cardiovasc Res . 2016; 109: 510-518. doi: 10.1093/cvr/cvw012 CrossrefMedlineGoogle Scholar 23.

Mauro C, Smith J, Cucchi D, Coe D, Fu H, Bonacina F, Baragetti A, Cermenati G, Caruso D, Mitro N, și colab.

. Stresul metabolic indus de obezitate duce la diferențierea celulelor T de memorie cu efect influențat CD4 + prin semnale mediate de PI3K p110δ-Akt. Cell Metab . 2017; 25: 593-609. doi: 10.1016/j.cmet.2017.01.008 CrossrefMedlineGoogle Scholar 24.

Joseph LC, Avula UMR, Wan EY, Reyes MV, Lakkadi KR, Subramanyam P, Nakanishi K, Homma S, Muchir A, Pajvani UB, și colab.

. Grăsimile saturate dietetice favorizează aritmia prin activarea NOX2 (NADPH Oxidaza 2). Circ Arrhythm Electrophysiol . 2019; 12: e007573. doi: 10.1161/CIRCEP.119.007573 LinkGoogle Scholar 25.

Liu M, Liu H, Dudley SC

Speciile reactive de oxigen provenite din mitocondrii reglează canalul cardiac de sodiu. Circ Res . 2010; 107: 967–974. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.220673 LinkGoogle Scholar 26.

Zhang F, Hartnett S, Eșantion A, Schnack S, Li Y

. Dieta bogată în grăsimi a indus modificări ale activităților electrice atriale la șoareci. Am J Cardiovasc Dis . 2016; 6: 1-9. MedlineGoogle Scholar 27.

Wu J, Wang X, Chung YY, Koh CH, Liu Z, Guo H, Yuan Q, Wang C, Su S, Wei H

. Inhibarea canalului de calciu de tip L contribuie la efectele proaritmice ale aconitinei în cardiomiocitele umane. Plus unu . 2017; 12: e0168435. doi: 10.1371/journal.pone.0168435 MedlineGoogle Scholar 28.

Ornelas-Loredo A, Kany S, Abraham V, Alzahrani Z, Darbar FA, Sridhar A, Ahmed M, Alamar I, Menon A, Zhang M, și colab.

. Asocierea dintre fibrilația atrială mediată de obezitate și terapia cu medicamente antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu. JAMA Cardiol . 2019; 5: 57–64. CrossrefGoogle Scholar 29.

Joseph LC, Barca E, Subramanyam P, Komrowski M, Pajvani U, Colecraft HM, Hirano M, Morrow JP

. Inhibarea NAPDH oxidazei 2 (NOX2) previne stresul oxidativ și anomaliile mitocondriale cauzate de grăsimile saturate din cardiomiocite. Plus unu . 2016; 11: e0145750. doi: 10.1371/journal.pone.0145750 CrossrefMedlineGoogle Scholar 30.

Liu M, Shi G, Yang KC, Gu L, Kanthasamy AG, Anantharam V, Dudley SC

Rolul protein kinazei C în reglarea metabolică a canalului Na + cardiac. Ritm cardiac . 2017; 14: 440–447. doi: 10.1016/j.hrthm.2016.12.026 CrossrefMedlineGoogle Scholar 31.

Faggioni M, Savio-Galimberti E, Venkataraman R, Hwang HS, Kannankeril PJ, Darbar D, Knollmann BC

. Suprimarea creșterilor spontane ale ca previne fibrilația atrială în inimile calsequestrin 2-nule. Circ Arrhythm Electrophysiol . 2014; 7: 313–320. doi: 10.1161/CIRCEP.113.000994 LinkGoogle Scholar 32.

Nishida K, Michael G, Dobrev D, Nattel S

. Modele animale pentru fibrilația atrială: perspective clinice și oportunități științifice. Europa . 2010; 12: 160–172. doi: 10.1093/europace/eup328 CrossrefMedlineGoogle Scholar 33.

Riley G, Syeda F, Kirchhof P, Fabritz L

. O introducere la modelele murine de fibrilație atrială. Fiziol frontal . 2012; 3: 296. doi: 10.3389/fphys.2012.00296 CrossrefMedlineGoogle Scholar 34.

Kirchhof P, Kahr PC, Kaese S, Piccini I, Vokshi I, Scheld HH, Rotering H, Fortmueller L, Laakmann S, Verheule S și colab.

. PITX2c este exprimat în atriul stâng al adulților, iar reducerea expresiei Pitx2c promovează inducibilitatea fibrilației atriale și modificări complexe în expresia genelor. Circ Cardiovasc Genet . 2011; 4: 123–133. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.110.958058 LinkGoogle Scholar 35.

Purohit A, Rokita AG, Guan X, Chen B, Koval OM, Voigt N, Neef S, Sowa T, Gao Z, Luczak ED, și colab.

. Ca (2 +) oxidată/proteina kinază II dependentă de calmodulină declanșează fibrilația atrială. Circulaţie . 2013; 128: 1748–1757. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003313 LinkGoogle Scholar

canalul