faza

Din punct de vedere biochimic, detoxifierea poate fi descrisă ca procesul metabolic prin care o serie de reacții enzimatice neutralizează și solubilizează toxinele exogene și endogene pentru transport și excreție din organism. Acest lucru se realizează prin sistemul bine descris, cunoscut sub numele de căi de detoxifiere în faza I și faza II.

Faza I este de obicei compusă în principal din familia enzimelor supergene citocromului P450, începe procesul de detoxifiere prin transformarea chimică a compușilor solubili în lipide în metaboliți intermediari în pregătirea pentru detoxifierea fazei II.

În reacțiile de fază II, metaboliții intermediari produși în faza I sunt transformați în compuși solubili în apă care pot fi excretați prin urină sau bilă. Aceasta implică mai multe tipuri de reacții dependente de nutrienți, inclusiv glucuronidarea, sulfarea, glicinarea, glutationionarea și conjugarea aminoacizilor.

Majoritatea literaturii referitoare la detoxifiere se referă la aceste două faze, cu un accent mai mare pus în mod tradițional pe faza I. Ficatul a fost recunoscut de multă vreme ca organul principal de detoxifiere, dar există acum dovezi din ce în ce mai mari că intestinul joacă și un rol central în procesul de detoxifiere . Având în vedere că intestinul subțire funcționează predominant ca organ absorbant, semnificația sa în metabolismul constituenților dietetici non-nutritivi și xenobiotice pare să fi fost subestimată semnificativ. Acest lucru se întâmplă în ciuda faptului că intestinul subțire este primul loc de expunere la xenobiotic și că, de-a lungul vieții, este prezentat cu cea mai mare încărcătură de antigeni și xenobiotice cu care se confruntă corpul uman.

SISTEMUL ANTIPORTER

Dovezile emergente descriu acum un proces suplimentar de detoxifiere, care este foarte concentrat în intestinul subțire, cunoscut sub numele de activitate antiporter. Acest lucru este denumit adesea sistemul de detoxifiere a fazei III. [1] Peste 350 de proteine ​​antiporter unice au fost identificate cu cel mai cunoscut și cel mai studiat transportor cunoscut sub numele de glicoproteină P. Acești transportori de eflux, cum ar fi enzimele de fază I și faza II, funcționează pe substraturi specifice. De asemenea, pot fi induși transportori de eflux, crescând activitatea transportatorilor. Ele pot fi, de asemenea, inhibate, determinând creșterea nivelului de substrat.

P-glicoproteina este larg distribuită și exprimată în epiteliul intestinal unde pompează xenobiotice înapoi în lumenul intestinal. Se găsește și în celulele hepatice unde pompează toxine în căile biliare, în celulele tubulului proximal al rinichiului, unde le pompează în conductele conductoare de urină și în celulele endoteliale capilare care compun bariera hematoencefalică și bariera testiculului, unde îi pompează înapoi în capilare. [2]

Activitatea antiporter este un factor important în metabolismul la prima trecere a xenobioticelor, reducând astfel concentrația intracelulară de xenobiotice și reducând încărcătura totală de toxine în ficat. [3] Această proteină trans-membranară dependentă de energie a fost, de asemenea, asociată cu enzima CYP3A de fază I, care pare să joace un rol în corregularea acestui sistem în intestine pentru a promova în continuare detoxifierea. [4]

În intestinul subțire, activitatea antiporter se găsește la vârfurile vilozităților [5] și prin pomparea xenobioticelor nemetabolizate din celule și înapoi în lumenul intestinal poate reduce încărcătura totală în faza I și permite o eficiență mai mare a detoxifierii xenobiotice înainte de toxinele metabolizate sunt transportate în circulație.

FASA III DETOXIFICARE

În timp ce sistemul antiporter este descris în primul rând prin rolul său în metabolismul first-pass, care are loc înaintea fazei I și a fazei II, aceeași pompă de eflux este, de asemenea, responsabilă pentru transportul metaboliților hidrofili din hepatocite după conjugarea fazei II și, prin urmare, este menționat până la Faza III de detoxifiere. Astfel, sistemul antiporter îndeplinește o funcție duală cu terminologia de fază III utilizată pentru a descrie atât funcțiile de transport ale metaboliților conjugați după faza II, cât și eliminarea toxinelor pre-biotransformare.

ÎNLĂTURAREA DEȘEURILOR

Xenobioticele și toxinele conjugate sunt pompate în bile și în lumenul intestinal de sistemul antiporter astfel încât să poată fi excretate. În acest stadiu, eliminarea eficientă a acestor compuși este dependentă de o serie de factori, dieta și microflora jucând un rol esențial. Deconjugarea acestor metaboliți de către enzime hidrolitice, cum ar fi beta-glucuronidaza, sulfataza și beta-liaza, are ca rezultat recircularea enterohepatică, manevrând toxina înapoi în ficat, unde va trece, din nou, prin procesul de biotransformare.

Bacteriile rezidente din tractul GI sunt în mare parte responsabile de producerea acestor enzime, beta-glucuronidaza fiind recunoscută ca fiind deosebit de semnificativă, fiind prezentă în tot tractul GI, datorită faptului că glucuronidele sunt cea mai mare clasă de conjugați xenobiotici excretați în bilă. [6] Acest proces este atribuit activității enzimatice produse în mod semnificativ de Clostridium perfringens, precum și de Escherichia coli și Klebsiella sp., [7] sugerând că disbioza poate contribui la creșterea deconjugării metabolitului și a recirculării enterohepatice. Activitatea crescută a beta-glucuronidazei este asociată cu un risc crescut pentru diferite tipuri de cancer, în special tipuri de cancer hormonodependent, cum ar fi cancerul de sân, prostată și colon.

Implicațiile acestui fapt susțin în continuare noțiunea că dieta și suplimentarea cu probiotice pot ajuta la procesele normale de detoxifiere. În plus, d-glucurat de calciu, un nutrient găsit în grapefruit, mere, portocale, broccoli și varză de Bruxelles este cunoscut ca un inhibitor al beta-glucuronidazei prin metabolitul său D-glucaro-1,4-lactonă. S-a demonstrat, de asemenea, că suplimentarea orală de calciu-D-glucarat inhibă activitatea beta-glucuronidazei [9], rezultând eliminarea corectă a toxinelor conjugate.

Potrivit doctorului Chris Shade, chimist de mediu și analitic, specializat în sistemul de detoxifiere uman, cea mai semnificativă cauză a disfuncției de faza III este inflamația, în special la nivelul intestinului. Când Faza III este blocată, o buclă de feedback negativ are ca rezultat reglarea descendentă a enzimelor de Faza II. Metaboliții intermediari produși în faza I sunt apoi expuși riscului de acumulare, rezultând o deteriorare oxidativă crescută, ceea ce afectează în continuare capacitatea de detoxifiere. [10]

Scopul clinic de aici ar trebui să includă susținerea tractului gastrointestinal prin reducerea inflamației, legarea toxinelor din intestin și promovarea eliminării eficiente. Considerațiile terapeutice pot include curcumina cu înaltă biodisponibilitate, chlorella și fibre solubile în apă. Luați în considerare suplimentarea cu nutrienți necesari pentru funcția normală de fază II și suport antioxidant, care include în mod specific glutation și acid R-alfa-lipoic. Acești nutrienți au o biodisponibilitate slabă și, prin urmare, ar avea o valoare terapeutică limitată, cu excepția cazului în care sunt furnizați într-un sistem de livrare mai avansat. Tehnologia lipozomală permite livrarea acestor substanțe nutritive în vezicule de dimensiuni nano pentru o absorbție sporită prin mucoasa gurii.

Sistemul de detoxifiere uman este un proces delicat și complex care implică trei faze distincte. Cu toate acestea, abia foarte recent am elucidat funcția și semnificația fazei III. Acum înțelegem că orice gestionare terapeutică reușită a detoxifierii necesită restaurarea, gestionarea și mărirea acestei faze, care poate avea apoi implicații profunde pentru sănătate și rezistență.

REFERINȚE

  1. DJ Liska. Sistemele enzimatice de detoxifiere. Alt Med Rev 1998; 3 (3): 187-198. [PDF]
  2. Ueda K, Clark DP, Chen CJ și colab. Gena umană de rezistență la multe medicamente (mdr1). Clonarea CDNA și inițierea transcripției. J Biol Chem 1987; 262 (2): 505-508. [Text integral]
  3. Chin KV, Pastan I, Gottesman MM. Funcția și reglarea genei multirezistenței. Adv Cancer Res 1993; 60: 157-180. [Abstract]
  4. Wacher VJ, Wu CY, Benet LZ. Specificitățile substratului suprapuse și distribuția țesuturilor citocromului P450 3A și glicoproteinei P: Implicații pentru administrarea și activitatea medicamentului în chimioterapia cancerului. Mol Carcinog 1995; 13: 129-134. [Text complet]
  5. Carey WD. Medicină clinică actuală, Ed. A II-a. Philidelphia: Elsevier, 2010.
  6. Rowland IR (Ed). Rolul florei intestinale în toxicitate și cancer. Londra: Academic Press, 1988.
  7. Leung JW, Liu YL, Leung PS și colab. Exprimarea beta-glucuronidazei bacteriene în bila umană: un studiu in vitro. Gastrointest Endosc 2001; 54 (3): 346-350. [Abstract]
  8. Walaszek Z, Szemraj J, Narog M, și colab. Metabolismul, absorbția și excreția unei sări de acid D-glucaric și utilizarea sa potențială în prevenirea cancerului. Cancer Detect Anterior 1997; 21: 178-190. [Abstract]
  9. Monografie cu calciu-D-glucarat. Altern Med Rev 2002; 7 (4): 336-339. [Text integral]
  10. Umbra C. Mercur și sistemul de detoxifiere uman. Quicksilver Scientific, LLC Lafayette. (11 septembrie 2010) [Text integral]

DISCLAIMER:

Informațiile furnizate pe FX Medicine au doar scop educativ și informativ. Informațiile furnizate pe acest site nu sunt și nici nu se intenționează a fi un substitut pentru sfaturi sau îngrijiri profesionale. Vă rugăm să cereți sfatul unui profesionist calificat din domeniul sănătății în cazul în care ceva ce ați citit aici vă ridică întrebări sau îngrijorări cu privire la sănătatea dumneavoastră.