Comparația didrogesteronului oral cu progesteronul vaginal supozitor pentru susținerea fazei luteale în fertilizarea in vitro (FIV): un studiu clinic randomizat

Abstract

Fundal: Susținerea fazei luteale este obligatorie în tehnologiile de reproducere asistată (ART) pentru optimizarea rezultatului, astfel faza luteală este susținută fie cu progesteron, pe lângă estradiol până la progesteron, hCG sau agoniști ai hormonului care eliberează gonadotropina (GnRH). Suplimentarea fazei luteale cu progesteron este prescrisă femeilor care urmează un tratament de FIV de rutină.

Obiectiv: Pentru a compara didrogestrona orală cu progesteronul vaginal pentru susținerea fazei luteale în FIV.

Materiale și metode: Am efectuat acest studiu prospectiv randomizat într-o unitate terțiară de îngrijire a infertilității din Spitalul Taleghani, Teheran, Iran. În total, 80 de femei cu antecedente de infertilitate factorială masculină supuse stimulării ovariene controlate pentru tratamentul cu FIV (ciclu proaspăt) au fost împărțite aleatoriu în două grupuri (grupul A sau grupul cu hidrogesteron oral și grupul B sau grupul cu progesteron vaginal). Criteriile de includere au fost utilizarea GnRH-down-regulare analogică și vârsta sub 40 de ani, cu cicluri menstruale regulate. Toate femeile erau eutiroidiene și normoprolactinemice. Grupul A (n = 40) a primit 10 mg didrogesteronă QID (40 mg pe zi), iar grupul B (n = 40) a primit 400 mg progesteron vaginal supozitor (ciclogest) de două ori pe zi (800 mg pe zi).

Rezultate: Rata de sarcină clinică în grupul ciclogest a fost mai mare decât grupul cu didrogesteronă, dar diferența nu a fost semnificativă (p = 0,52), în plus, rata de avort spontan în două grupuri a fost aceeași. Diferența dintre două grupuri în ceea ce privește foliculul antral, numărul embrionilor, durata fazei luteale, grosimea endometrială, numărul de ovocite și metafaza II nu au fost semnificative (p> 0,05).

Concluzie: Rezultatele au arătat că didrogesteronul oral este la fel de eficient ca progesteronul vaginal pentru susținerea fazei luteale la femeile supuse FIV.

Introducere

Este bine stabilit că funcția luteală este compromisă în ciclurile de fertilizare in vitro (FIV) și studiile asupra cazurilor supuse FIV au demonstrat că a existat o reducere semnificativă a ratelor de sarcină fără suport în faza luteală (LPS) (1-3). În absența susținerii fazei luteale, zona de sub curbă pentru progesteron este suboptimă și însoțită de luteoliză prematură, fază luteală scurtă și sângerări timpurii (4, 5). Progesteronul este necesar pentru implantare și pentru dezvoltarea timpurie a ovulului fertilizat. Ca răspuns la progesteron, glandele devin sinuoase și secretoare și există o creștere a vascularizației stromale, făcând astfel endometrul atât pregătit morfologic, cât și funcțional pentru implantare (6).

În tehnologiile de reproducere asistată (ART), suplimentarea cu progesteron în fază luteală este o practică obișnuită și mai multe rapoarte au fost de acord că sprijinul luteal îmbunătățește rezultatul FIV (7-9). Administrarea parenterală de progesteron, vaginal sau I.M., nu supune compusul consecințelor metabolice semnificative ale administrării orale. Progesteronul administrat pe cale orală este supus metabolismului pre-hepatic și hepatic la prima trecere. Această activitate metabolică are ca rezultat degradarea progesteronului către metaboliții săi reduși 5α și 5β (10). Didrogesteronul este un izomer optic al progesteronului în care gruparea metil din carbonul 10 este localizată în poziția α în loc de poziția β în progesteronul natural (11).

Aceste modificări ale formulării fac ca didrogesterona să fie mai stabilă și mai eficientă pe cale orală și se dovedește că didrogesterona are o complianță excelentă a pacientului, efecte adverse locale scăzute și o rată de sarcină în curs de desfășurare de 31% după FIV (12). Administrarea orală este cea mai ușoară cale de administrare și, în general, cea mai acceptabilă cale pentru pacient. Administrarea vaginală are ca rezultat concentrații uterine mai mari, dar este adesea inconfortabilă în prezența sângerărilor vaginale sau poate fi spălată dacă sângerarea este severă.

Dydrogesterona are un profil bun de siguranță și toleranță. Este similar din punct de vedere structural și farmacologic cu progesteronul natural, are o biodisponibilitate orală bună și câteva efecte secundare. Didrogesteronul nu are efecte androgenice asupra fătului și nu inhibă formarea de progesteron în placentă. Medicamentul pare să nu aibă efecte secundare asupra mamei. Doar somnolența raportată de Pelinescu-Onciul. Gelle și Schaeffer au raportat greață și vărsături, dar la un singur pacient, iar Chang, au raportat greață și vărsături la doi pacienți. Cu toate acestea, greața și vărsăturile pot fi cauzate de sarcina timpurie în sine, mai degrabă decât de medicamente (13).

Dydrogesterona părea să fie asociată cu o greutate mai mare la naștere, scoruri mai mari de 1-minute Apgar și o incidență mai mică de întârziere a creșterii. Cu toate acestea, aceste diferențe nu au fost semnificative. Se pare că există foarte puține defecte congenitale. Multe lucrări nu au raportat în mod specific nicio anomalie congenitală (13). Alți cercetători au raportat potențiale legături între utilizarea maternă a didrogesteronului în timpul sarcinii și defecte congenitale congenitale. Tipurile de defecte au fost foarte diverse, fără dovezi ale unui tipar de anomalii. Datele nu oferă dovezi pentru malformații congenitale asociate cu utilizarea de didrogesteronă (14).

Cu toate acestea, există rapoarte limitate privind utilizarea didrogesteronei în ciclurile ART pentru suplimentarea luteală și aceste studii au pregătit informații contradictorii despre calea de administrare a progesteronului. Patki și colab. Au indicat că rata de sarcină este semnificativ mai mare cu didrogesteron decât cu progesteron vaginal micronizat și placebo (15). În schimb, Levine și colab. Au comparat farmacocinetica unui preparat de progesteron micronizat oral cu cea a unui gel de progesteron vaginal și au arătat că gelul vaginal a fost asociat cu o concentrație serică maximă mai mare de progesteron. Ei au ajuns la concluzia că administrarea vaginală a progesteronului are ca rezultat o biodisponibilitate mai mare cu o variabilitate relativă mai mică decât progesteronul oral (16).

Obiectivul acestui studiu a fost compararea didrogestronei orale cu progesteronul vaginal natural pentru susținerea fazei luteale în FIV.

Materiale și metode

Am dirijat acest studiu prospectiv, randomizat, monocec într-o unitate terțiară de infertilitate din mai până în decembrie 2012, în spitalul Taleghani, Teheran, Iran. Studiul a fost aprobat de comitetul etic al Universității de Științe Medicale Shahid Beheshti. Protocolul studiului a fost explicat pentru toți pacienții și s-au dat consimțământuri scrise în cunoștință de cauză. În total, au fost incluse în acest studiu 80 de femei cu antecedente de infertilitate factorială masculină supuse stimulării ovariene controlate pentru tratamentul cu FIV (ciclu proaspăt). Criteriile de includere au fost utilizarea GnRH-down-regulare analogică și vârsta sub 40 de ani, cu cicluri menstruale regulate. Toate femeile erau eutiroidiene și normoprolactinemice.

Au fost excluse femeile cu factor tubar, infertilitate idiopatică, infertilitate legată de endometrioză și tulburări ovulatorii, în plus, au fost excluse femeile cu FSH de bază> 12 UI și adenomioză, ovar polisitic, endometrioză, miom și boală hepatorrenală cronică. Toate femeile au primit zilnic o injecție subcutanată (SC) de 500 μg de agonist GnRH, (Buserelin Suprefact; Aventispharma; Germania), urmată de FSH recombinant, 150-300 UI (Gonal-F; Serono; Aubonne, Elveția) sau FSH foarte purificat ( Fostimon, IBSA, Lugano).

Dezvoltarea foliculară ovariană a fost monitorizată prin ultrasunografie transvaginală și 10000 UI gonadotrofină corionică umană (Choriomon; IBSA; Lugano) a fost administrată IM când cel puțin doi sau mai mulți foliculi conducători au atins un diametru de 18 mm. Oocitele au fost preluate transvaginal sub îndrumare cu ultrasunete 34-36 ore după injectarea hCG. După colectarea ouălor s-a efectuat procesul ICSI. În medie, trei embrioni au fost transferați la 48 până la 72 de ore după inseminare. Sprijinul în faza luteală a început în ziua recuperării ovocitelor.

Pacienții au fost împărțiți în mod aleatoriu în două grupuri (grupul A sau grupul cu hidrogesteron oral și grupul B sau grupul ciclogest vaginal). pentru randomizare; plicurile sigilate numerotate au fost pregătite și furnizate de coordonatorul studiului, conform tabelelor cu numere aleatorii. Grupul A (n = 40) a primit 10 mg didrogesteronă QID (Duphaston; Abbot; Istanbul), iar grupul B (n = 40) a primit 400 mg progesteron vaginal de două ori pe zi (Cyclogest; Actavis; Barnstaple; Marea Britanie). Nivelul seric de β-hCG a fost măsurat la 12 zile după ET.

Sprijinul în faza luteală a fost continuat până la 12 săptămâni de sarcină. Rezultatul în cele două grupuri a fost evaluat din punct de vedere al sarcinii clinice și al ratelor de avort spontan. Sarcina clinică a fost definită atunci când o ecografie, efectuată la 6 săptămâni după ET, a relevat prezența unui făt viabil. Avortul spontan este pierderea unui făt înainte de a 20-a săptămână de sarcină. Prezența a cel puțin un făt viabil la gestația de 12 săptămâni a fost clasificată ca sarcină în curs de desfășurare.

analize statistice

Datele au fost analizate folosind versiunea SPSS 20. Datele categorice sunt prezentate ca numere (%), iar datele continue ca medie ± SD. Am folosit pătratul Chai (X 2) sau testul exact al lui Fisher pentru a compara variabilele categorice și testul t al Studentului, pentru a compara variabilele continue în două grupuri. (p≤0,05 este semnificativ)

Rezultate

Au existat 82 de pacienți care au îndeplinit criteriile de includere și au fost repartizați aleatoriu în două grupuri. Unii pacienți au retras consimțământul din studiu (organigrama participării pacienților), prin urmare pentru analiză; au existat 40 de pacienți în fiecare grup care au continuat participarea. Nu s-au găsit diferențe între grupuri în ceea ce privește vârsta medie, indicele de masă corporală și nivelul FSH. Aceste date demografice, incluzând vârsta medie, IMC și FSH la femei din două grupuri sunt rezumate în tabelul I. Diferența dintre două grupuri în ceea ce privește vârsta, IMC și FSH nu a fost semnificativă (p> 0,05) [p de vârstă: 0,13, IMC: 0,98, FSH: 0,83].

Tabelul I

Caracteristici inițiale ale pacienților

IMC: Indicele de masă corporală

Între timp, foliculul antral, numărul embrionilor, durata fazei luteale, grosimea endometrială în ziua ET, numărul ovocitelor și metafaza II au fost similare între două grupuri (Tabelul II). Diferența dintre două grupuri în ceea ce privește (ciclogest-duphaston) nu a fost semnificativă (p> 0,05) [valoarea P a foliculului antral: 0,349, numărul embrionului: 0,48, durata fazei luteale: 0,44, grosimea endometrului: 0,21, numărul ovocitelor: 0,59, metafaza -II: 0,83]. Pe baza tabelului II, rata sarcinii clinice în grupul cu ciclogest a fost mai mare decât grupul cu didrogesteronă, dar diferența nu a fost semnificativă (p = 0,52), în plus, rata de avort spontan în cele două grupuri a fost aceeași [p = 0,95] (Tabelul II ). Cu toate acestea, sângerările și alte complicații, cum ar fi greața și durerea epigastrică în grupul cu didrogestronă, au fost mai mari decât cele cu ciclogest și diferența dintre cele două grupuri a fost semnificativă (p = 0,03 și, respectiv, p = 0,009) (Tabelul II).

Tabelul II

Caracteristici, rezultate clinice și efecte secundare ale medicamentelor în două grupuri

Diagrama fluxului consort

Discuţie

Sprijinul hormonal al fazei luteale în tehnologiile de reproducere asistată (ART) a fost, în mod istoric, o problemă importantă în rândul cercetătorilor (17, 18). Recent, suplimentarea cu progesteron (P) a îmbunătățit rezultatele în timpul ART și a fost tratamentul preferat (17-19). În ceea ce privește calea de administrare a progesteronului, căile intramusculare și transvaginale sunt cele două tehnici convenționale de administrare a progesteronului (20). Cu toate acestea, foarte puține studii au comparat avantajele didrogestronei orale cu progesteronul vaginal pentru suport luteal în ciclurile ART.

Didrogestrona este un retroprogesteron cu o bună biodisponibilitate orală care are un metabolit biologic activ al progesteronului, care are un efect anti-estrogenic asupra endometrului producând o transformare secretorie (20-23). Vaisbuch și colab. Au comparat practica clinică pentru suplimentarea în fază luteală (LPS) în ciclurile FIV stimulate în 35 de țări, reprezentând un total de 51.155 cicluri FIV/an. Progesteronul vaginal singur a fost utilizat pentru LPS în 64% din cicluri și în alte 16% din cicluri în combinație cu i.m. (15%) sau progesteron oral (1%). Ca agent unic, i.m. progesteronul a fost utilizat în 13% din cicluri, progesteronul oral în încă 2% și gonadotrofina corionică umană (HCG) a fost încă utilizată în 5% din cicluri (21).

În acest studiu clinic randomizat, am comparat eficacitatea clinică a didrogestronei orale cu progesteronul vaginal (ciclogest) pentru LPS în ciclurile FIV stimulate la 80 de femei. În ceea ce privește datele demografice, cum ar fi vârsta, IMC și FSH în ziua 3, două grupuri au fost potrivite corespunzător și diferența dintre ele nu a fost semnificativă (p> 0,05). Rezultatele noastre au arătat că rata sarcinii clinice în grupul cu ciclogest a fost mai mare decât grupul cu didrogestronă (32,5% vs. 25%), dar diferența nu a fost semnificativă (p = 0,52), în plus, rata de avort spontan în două grupuri a fost aceeași.

În conformitate cu rezultatele noastre, un studiu privind LPS la femei supuse FIV de Chakravarty și colab. Nu a indicat diferențe semnificative în ceea ce privește ratele de sarcină, ratele de avort spontan sau ratele de livrare viabile între femeile care primesc didrogestronă orală și progesteron micronizat vaginal (22). Mai mult, un alt studiu clinic randomizat realizat de Ganesh et al ne-a susținut rezultatele. Ei au comparat didrogestrona orală cu gel de progesteron și progesteron micronizat pentru susținerea fazei luteale și nu au indicat nicio diferență semnificativă între trei grupuri de femei în ceea ce privește rata generală de sarcină și avort spontan (23). În plus, alți cercetători au raportat descoperiri comparabile cu studiul nostru și au desemnat o eficiență similară cu didrogestrona și progesteronul micronizat natural la femeile supuse FIV-ET (24-26).

În studiul actual, diferența dintre două grupuri în ceea ce privește grosimea endometrială și nivelul FSH nu a fost semnificativă, dimpotrivă, Fatemi și colab. În studiul lor au comparat didrogestrona și progesteronul micronizat natural la pacienții cu insuficiență ovariană prematură și au specificat diferențe semnificative în ceea ce privește dezvoltarea glandelor endometriale, progesteron seric. valoare, valoarea LH și valoarea FSH (27). Am numit didrogestrona orală este la fel de eficientă ca ciclogestul pentru LPS la femeile supuse FIV, totuși sângerările și alte complicații, cum ar fi greața și durerea epigastrică în grupul cu didrogestronă, au fost mai mari decât grupul ciclogest și diferența dintre cele două grupuri a fost semnificativă.

Rezultatele unor studii care au fost revizuite în acest articol au expus numeroase beneficii potențiale ale didrogestronei care au dovedit că acest agent poate fi considerat o alternativă la progesteronul vaginal pentru LPS. Conform acestor constatări, nu am arătat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește foliculul antral, numărul embrionilor, durata fazei luteale, grosimea endometrială, numărul ovocitelor și foliculii metafaza-II între două grupuri (p> 0,05). Mai mult, Ganesh și colab sugerează că didrogestrona este un agent capabil pentru LPS în FIV, în plus, efectele secundare, cum ar fi descărcarea și iritarea vaginală, posibil evitate (23). Principala limitare a studiului nostru a fost dimensiunea eșantionului relativ mică. Se recomandă investigații suplimentare cu urmărire mai lungă și serii mai mari pentru a valida constatările raportate aici.

Concluzie

În general, am confirmat rezultatele rapoartelor anterioare și am arătat că didrogestrona orală este la fel de eficientă ca progesteronul vaginal pentru susținerea fazei luteale la femeile supuse FIV.

Mulțumiri

Dorim să-i mulțumim Dr. Dr. Moien Ansar (profesor asistent de biochimie la Universitatea de Științe Medicale Guilan), Dr. Alireza Yousefzad și personalul de asistență medicală, administrativă și de secretariat al clinicii FIV de la spitalul nostru, în special domnișoara. Masoumeh Yazdan Ashouri pentru contribuția lor la menținerea evidenței pacientului fără de care acest proiect ar fi fost imposibil.

Conflict de interese

Autorii nu au relații cu companiile care ar putea avea un interes financiar în informațiile conținute în manuscris.

• Istorii familiale - Povestea lui Noa - MSUD Family Support Group
• Pui vs Turcia - Diferența și comparația se diferențiază
• Cunnilingus cum să faci (și să primești) sex oral unei femei
• Cunoștințe grase Câți oameni pot susține Pământul
• Calorii vs carbohidrați - Diferența și comparația se diferențiază