Neuroenergetică, nutriție și sănătatea creierului

Acest articol face parte din subiectul de cercetare

Obezitate și diabet: implicații pentru imunometabolismul creierului Vizualizați toate cele 16 articole

Editat de
Sebastien Talbot

Universitatea din Montreal, Canada

Revizuite de
Giuseppe D'Agostino

Universitatea din Manchester, Regatul Unit

Nader Ghasemlou

Universitatea Queen's, Canada

Afilierile editorului și ale recenzenților sunt cele mai recente oferite în profilurile lor de cercetare Loop și este posibil să nu reflecte situația lor în momentul examinării.

colinergic

  • Descărcați articolul
    • Descărcați PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Suplimentar
      Material
  • Citarea exportului
    • Notă finală
    • Manager de referință
    • Fișier TEXT simplu
    • BibTex
DISTRIBUIE PE

Revizuieste articolul

  • 1 Centrul de Medicină Bioelectronică și Științe Biomedicale, Institutul Feinstein pentru Cercetări Medicale, Northwell Health, Manhasset, NY, Statele Unite
  • 2 Școala de medicină Donald și Barbara Zucker de la Hofstra/Northwell, Hempstead, NY, Statele Unite

Introducere

În această revizuire, rezumăm pe scurt rolul creierului și al semnalizării colinergice ale nervului vag în reglarea homeostaziei metabolice și rolul reflexului inflamator pe bază de nerv vag în controlul inflamației. Mai subliniem aspecte importante ale relației dintre inflamație, deteriorarea metabolică, neuroinflamarea și afectarea cognitivă în tulburările cauzate de obezitate. În acest context, elaborăm acumularea de dovezi preclinice și clinice pentru beneficiul terapeutic al stimulării semnalizării colinergice a creierului și a nervului vag. De asemenea, luăm în considerare beneficiul potențial al îmbunătățirii semnalizării colinergice prin inhibitori AChE cu acțiune centrală și VNS pentru contracararea deteriorării cognitive în condițiile obezității.

Nervul creierului și vagului în reglarea metabolică și un rol pentru semnalizarea colinergică

Unul dintre primele indicii că creierul reglează metabolismul corpului a venit din studiile efectuate de fiziologul francez Claude Bernard din secolul al XIX-lea. El a raportat că stimularea electrică a podelei celui de-al patrulea ventricul din creier a crescut glicemia circulantă și a indus un tip de diabet tranzitoriu, conectând astfel creierul cu glucoza și diabetul (Bernard, 1855). Această legătură fascinantă între creier și corp și diabetul nu a fost intens studiată, deoarece descoperirea insulinei în 1923 a dominat ulterior câmpul diabetului. Cu toate acestea, studii recente au oferit noi perspective importante despre rolul creierului în controlul funcției metabolice periferice și în contextul tulburărilor cauzate de obezitate, inclusiv diabetul de tip 2. Acumularea de dovezi indică faptul că creierul monitorizează îndeaproape procesele metabolice periferice și joacă un rol cheie în reglarea aportului de energie și a homeostaziei metabolice (Morton și colab., 2006). Mecanismele implicate în această reglementare sunt complexe, implicând semnalizarea colecistochininei, leptinei și insulinei și mai multe bucle de feedback legate de adipozitate (Morton și colab., 2006; van Dijk și colab., 2011).

Semnalizarea colinergică a nervilor vagi și a creierului în controlul inflamației

Inflamația este un răspuns fiziologic vital la stimulii dăunători, incluzând invazia patogenilor și leziunile țesuturilor printr-o serie de procese și căi, inclusiv activarea tipurilor specifice de celule imune (de exemplu, neutrofile și macrofage) și eliberarea mediatorilor inflamatori (de exemplu, citokine și chemokine) (Chen și Nunez, 2010; Olofsson și colab., 2017). Inflamația este în general un eveniment localizat, care se rezolvă și apoi corpul revine la homeostazie (Chen și Nunez, 2010; Serhan și Levy, 2018). Cu toate acestea, diferite forme de inflamație nerezolvată, exacerbată sau cronică provoacă leziuni secundare ale țesuturilor și mediază patogeneza în sepsis, IBD, artrita reumatoidă și multe alte boli (Firestein, 2003; Tracey, 2007; Chavan și Tracey, 2017). Prin urmare, controlul inflamației este extrem de important în prevenirea bolilor și o strategie terapeutică utilă în tratamentul bolii. În plus față de reglarea imunitară și hormonală, cercetările din ultimii 20 de ani au demonstrat un rol important al mecanismelor neuronale mediate de nervul vag în controlul inflamației (Chavan și Tracey, 2017). Mai multe studii au arătat că neuronii vagi senzitivi pot fi activați de citokine, inclusiv IL-1β, TNF și alte molecule inflamatorii (Goehler și colab., 2000; Steinberg și colab., 2016; Zanos și colab., 2018). Aceste modificări inflamatorii periferice sunt comunicate trunchiului cerebral și, într-un arc reflex, se generează ieșire antiinflamatorie colinergică a nervului vag (Tracey, 2002).

Figura 3. Mecanisme moleculare ale controlului colinergic al inflamației. Activitatea nervului vag eferent se traduce prin activarea mediată de catecolamină a eliberării de ACh derivate din celule T în splină și în eliberarea directă de ACh din terminațiile nervului vag eferent din alte organe. Inhibarea translocației nucleare NF-κB și activarea unei cascade de semnalizare mediate de JAK2-STAT3 în macrofage și alte celule imune sunt implicate în controlul colinergic mediat de α7nAChR al producției de citokine pro-inflamatorii. ACh, acetilcolină; β2AR, receptor adrenergic β2; JAK2, Janus kinaza 2; α7nAChR, receptor al acetilcolinei nicotinice α7; NA, norepinefrină; NF-κB, factor nuclear κB; STAT3, traductor de semnal și activator al transcrierii 3. (Această cifră a fost publicată inițial în Nature Reviews Endocrinology. 2012; 8: 743-754 și este utilizată aici în acord cu reglementările Springer Nature privind drepturile de autor pentru reutilizarea operei proprii a autorului.)

În plus față de inflamația din periferie, inflamația din SNC și, în special, din creier apare și ca răspuns la deteriorarea țesuturilor și la agenții patogeni. Neuroinflamarea persistentă este o trăsătură caracteristică a leziunilor cerebrale traumatice, sepsisului, sclerozei multiple, a altor boli neurodegenerative și a altor tulburări (Amor și colab., 2014; Borst și colab., 2018; Pavlov și colab., 2018). De asemenea, a fost identificată o legătură între inflamație, neuroinflamare și deteriorarea cognitivă (Nizri și colab., 2008; Terrando și colab., 2011; Miller și Spencer, 2014; McManus și Heneka, 2017; Borst și colab., 2018). De remarcat, s-a demonstrat că galantamina, rivastigmina și donepezilul ameliorează neuroinflamarea și îmbunătățesc cunoașterea în studiile preclinice (Nizri și colab., 2008; Dasuri și colab., 2016; Wang și colab., 2018; Figura 2). În plus, un studiu foarte recent a demonstrat că, pe lângă suprimarea inflamației periferice, VNS ameliorează și neuroinflamarea și disfuncția cognitivă în endotoxemia murină (Huffman și colab., 2019).

Controlul colinergic al inflamației asociate cu obezitatea și al tulburărilor metabolice

După cum sa menționat mai sus, reflexul inflamator poate fi activat de medicamentul colinergic cu acțiune centrală, inhibitorul AChE galantamină (Pavlov și colab., 2009; Ji și colab., 2014; Pham și colab., 2018). Galantamina ameliorează inflamația și tulburările metabolice într-un model de obezitate și MetS indus de o dietă bogată în grăsimi (Satapathy și colab., 2011). Tratamentul cu galantamină al șoarecilor cu obezitate stabilită (după 8 săptămâni pe o dietă bogată în grăsimi) scade semnificativ nivelurile plasmatice de IL-6, CCL2, leptină și rezistină și reduce greutatea corporală, aportul de alimente și depozitele de adipos alb abdominal (Satapathy și colab. ., 2011). Galantamina scade, de asemenea, glicemia, insulina plasmatică și nivelul colesterolului și ameliorează rezistența la insulină și boala hepatică grasă la acești șoareci (Satapathy și colab., 2011). Lucrările recente au arătat, de asemenea, că galantamina are efecte antidiabetice la modelele murine (Ali și colab., 2015; Hanes și colab., 2015). De remarcat, efectele antidiabetice ale tratamentului cu galantamină la șobolani cu diabet n5-STZ stabilit sunt mai mari decât efectele medicamentului antidiabetic vildagliptin utilizat, de asemenea, în studiu (Ali și colab., 2015). Aceste și alte studii preclinice indică faptul că modulația colinergică neuronală, fie farmacologic, fie prin VNS bioelectronic, poate fi explorată în continuare pentru a trata tulburările inflamatorii și metabolice legate de obezitate.

Neuroinflamarea și afectarea cognitivă în tulburările determinate de obezitate: o legătură colinergică cu tratamentul

Pe lângă inflamația din periferie, obezitatea este asociată cu neuroinflamarea (Miller și Spencer, 2014; Guillemot-Legris și Muccioli, 2017; Lainez și colab., 2018; Figura 2). Această neuroinflamare apare în mai multe structuri cerebrale, inclusiv hipotalamusul, hipocampul, amigdala, neocortexul și cerebelul, și există dovezi că este specifică sexului (Miller și Spencer, 2014; Guillemot-Legris și Muccioli, 2017; Lainez și colab., 2018). În aceste regiuni ale creierului, obezitatea indusă de dietă este asociată cu niveluri crescute de citokine pro-inflamatorii, împreună cu o expresie mai mare a NF-κB și TLR4, doi mediatori moleculari importanți ai răspunsurilor imune înnăscute (Biessels și colab., 2014). Acest tip de neuroinflamare poate implica recrutarea celulelor imune periferice (Miller și Spencer, 2014; Lainez și colab., 2018) și există dovezi că inflamația periferică precipită inflamația creierului (Miller și Spencer, 2014; Guillemot-Legris și Muccioli, 2017) . Studiile au legat obezitatea cu afectarea cognitivă și atât inflamația, cât și neuroinflamarea pot juca un rol de mijloc în acest context (Pistell și colab., 2010; Sellbom și Gunstad, 2012; Miller și Spencer, 2014). De asemenea, a fost indicată asocierea între obezitate și tulburări ale diabetului și riscul crescut de a dezvolta demență (Whitmer și colab., 2005; Strachan și colab., 2011; Biessels și colab., 2014).

Împreună, aceste descoperiri prezintă o imagine a inflamației periferice și a neuroinflamării corelate cu afectarea cognitivă și disfuncția colinergică în obezitate. O înțelegere îmbunătățită a relației dintre aceste elemente ale patologiei obezității ar oferi o justificare solidă pentru proiectarea de noi abordări terapeutice.

Traducerea clinică a modulației colinergice în tulburările obezității

Concluzii finale

Contribuțiile autorului

EHC, SSC și VAP au scris, editat și finalizat manuscrisul.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută parțial de următoarele subvenții: NIGMS R35GM118182, R01GM128008 și NIAID P01AI102852.

Declarație privind conflictul de interese

SC și VP sunt autori de brevete legate în general de conținutul acestei revizuiri și și-au atribuit drepturile Institutului Feinstein pentru Cercetare Medicală.