Efectul rapamicinei, un medicament anti-îmbătrânire, asupra mușchilor, a fost nedumeritor timp de un deceniu. Părea paradoxal faptul că rapamicina, un inhibitor al componentei mTOR 1 (mTORC1), previne pierderea musculară și sarcopenia. Cu toate acestea, acest lucru este bine stabilit [1-5]. Cum este posibil acest lucru? Calea mTOR care detectează nutrienții crește sinteza proteinelor și creșterea masei celulare. Mai mult, exercițiul fizic, care provoacă hipertrofie musculară, activează mTOR. Deci, rapamicina, un inhibitor al componentei mTOR 1 (mTORC1), trebuie să prevină aparent creșterea musculară.

previne

Un studiu recent a contestat o dogmă conform căreia mărimea mușchilor depinde de mTORC1 [6]. A arătat că mTORC1 este dispensabil pentru mărimea mușchilor la șoareci adulți [6]. (Vom discuta această lucrare importantă mai târziu). Acest lucru poate explica de ce rapamicina nu provoacă pierderi musculare. Dar totuși, modul în care rapamicina poate provoca creșterea musculară.

Hiperplazia și hipertrofia

Mecanismul câștigului muscular este extrem de complex; nu este doar sinteza proteinelor. Ar trebui să distingem mușchiul ca organ (mușchiul) și celulele musculare sau fibrele musculare. Mărimea mușchiului este o multiplicare a unui număr de fibre și mărimea acestora. Exercițiile fizice cauzează atât hiperplazie (un număr crescut), cât și hipertrofie (o dimensiune crescută) a fibrelor celulare. Cu alte cuvinte, crește numărul de fibre, nu numai dimensiunea acestora [7-10].

Hiperplazia depinde de celulele musculare funcționale prin satelit (stem). În plus, celulele satelit se pot contopi cu fibrele preexistente pentru a le mări dimensiunea (hipertrofie). Rapamicina întinerește celulele satelit sau previne senescența; astfel, contribuind atât la hiperplazia, cât și la hipertrofia fibrelor. În al doilea rând, rapamicina poate preveni pierderea (moartea) legată de vârstă a fibrelor musculare asociate cu mTOR hiperactiv. Acest lucru poate explica de ce atrofia musculară cauzată de imobilizare la vârstnici este slab reversibilă: fibrele pierdute nu pot fi înlocuite ulterior cu celule senescente (stem) din satelit.

Mușchiul poate fi atrofic chiar dacă fibrele musculare sunt hipertrofice atunci când numărul lor este scăzut.

Rapamicina suprimă conversia de la pauză la senescență

În celulele în repaus, activarea cronică și excesivă a mTOR determină o conversie celulară de la pauză la senescență, proces cunoscut sub numele de geroconversie [11]. Geroconversia este însoțită de hipertrofie și hiperfuncție celulară (cum ar fi SASP). Cu toate acestea, în etapele finale, hiperfuncția și hipertrofia celulară dependente de mTOR pot duce în cele din urmă la epuizarea celulară și chiar la moartea celulară, așa cum se observă cu celulele beta în diabet. Astfel, hipertrofia și hiperfuncția pot fi în cele din urmă mutate la atrofia țesutului și pierderea funcției. De exemplu, activarea mTORC1 contribuie la atrofia musculară, iar rapamicina atenuează atrofia indusă de denervare [5].

Geroconversia duce la pierderea permanentă a potențialului proliferativ [12, 13]. Potențialul proliferativ este capacitatea de a reporni proliferarea la cerere, cum ar fi exercițiile fizice, pierderea fibrelor și deteriorarea. Potențialul proliferativ este o caracteristică a celulelor în repaus [14]. Rapamicina previne geroconversia de la pauză la senescență. Astfel, rapamicina menține potențialul proliferativ, prin menținerea celulelor în repaus [12, 13].

Factorii de creștere (GF) activează mTOR. Creșterea semnalizării GF în celulele satelite în vârstă duce la pierderea pauzei și a capacității regenerative, la epuizarea celulelor satelit (stem) [15]. Celulele stem senescente nu pot forma fibre musculare noi și nici nu le cresc mărimea. Geroconversia duce la epuizarea bazinului de celule stem. Celulele stem ale mușchilor geriatrici schimbă repausul reversibil în senescență [16, 17]. Rapamicina previne pierderea liniștii, restabilește autofagia (catabolismul) și inversează senescența în celulele satelitare geriatrice [18]. Semnalizarea mTORC1 este crescută în celulele stem ale mușchilor senescenți și le afectează funcția regenerativă [19], [20]. Rapamicina promovează autofagia, potențialul regenerativ, scăderea apoptozei și senescența. mTORC1 este hiperactivat în mușchiul sarcopenic, iar inhibarea lui mTORC1 contracarează sarcopenia [3].

Pe scurt, putem sugera patru mecanisme ale modului în care rapamicina poate preveni sarcopenia: (a) Rapamicina poate preveni moartea celulelor musculare hipertrofice care, în imobilizare și obezitate, (b) previn senescența și epuizarea celulelor stem satelite, permițând potențial regenerarea mușchilor, (d) creșterea dimensiunii fibrelor, prin conservarea celulelor satelit care se pot topi cu fibrele musculare (c) sensibilizează fibrele și celulele satelit la semnale, generate de exerciții fizice. MTOR supraactivat, printr-o buclă de feedback, blochează semnalizarea în celulele musculare [5], provocând rezistența semnalului, inclusiv rezistența la insulină. Hiperfuncția mTORC1 bazală la vârstnici contribuie la rezistența la insulină și la rezistența creșterii mușchilor scheletici la efort [21].

De fapt, atunci când mTOR este activat cronic, acesta nu poate fi indus de nici un alt stimul și este inducția cea mai importantă pentru programul de creștere. Rapamicina „curăță” aceste căi de blocurile de feedback, ceea ce poate face ca celulele (cum ar fi celulele stem și celulele „vindecătoare”) să răspundă la cerere, așa cum sa sugerat în 2008 [22].

La fel cum geroconversia este o continuare a creșterii celulare, îmbătrânirea organismului și bolile sale sunt o continuare a creșterii dezvoltării [23]. Astfel, atât geroconversia/îmbătrânirea, cât și creșterea sunt dependente de mTOR [24]. Sarcopenia este asociată cu mTOR hiperactivat în mușchi [3] ca exemplu pentru teoria hiperfuncțională a îmbătrânirii [23, 25]. Rețineți că mTOR este, de asemenea, hiperactivat în obezitate, care este asociată cu sarcopenie [26].

În cuvinte mai simple, activarea cronică și excesivă a mTOR cauzată de nutrienți și insulină poate duce la pierderea musculară. Când nivelurile bazale de activitate mTOR sunt scăzute, atunci activarea acută a mTOR, cauzată de exerciții fizice, duce la hipertrofie musculară. Dar totuși, lipsea ceva pentru a explica de ce rapamicina nu contracarează stimulii anabolici. De exemplu, rapamicina nu inhibă creșterea mușchilor scheletici cauzată de androgeni [27]. Un nou studiu a furnizat o verigă lipsă, demonstrând că mTORC1 nu este de fapt necesar pentru a menține dimensiunea și funcția mușchilor la animalele adulte [6]. Ham și colabori au concluzionat că „inhibarea completă a semnalizării mTORC1 în mușchiul complet crescut duce la modificări metabolice și morfologice fără a induce atrofie musculară chiar și după 5 luni. Menținerea dimensiunii mușchilor nu necesită semnalizare mTORC1 ”[6]. Chiar și mai departe, rapamicina inhibă doar unele, dar nu toate, funcțiile mTORC1 [28]: unele activități ale mTORC1 sunt relativ rezistente la concentrațiile terapeutice ale rapamicinei [28].

Acum putem discuta despre cum să combinăm tratamentul cu rapamicină și exercițiile fizice pentru un beneficiu maxim; cum să reduci obezitatea și să obții o pierdere maximă în greutate fără pierderea masei slabe; cum să maximizezi efectele anti-îmbătrânire ale rapamicinei prin exerciții fizice; cum să obțineți pierderea în greutate dorită prin combinarea rapamicinei, a exercițiilor fizice și a dietei; cum să potențezi exercițiul fizic cu rapamicină pentru a crește mușchiul. O combinație potențial puternică - exerciții fizice, rapamicină și dietă - trebuie investigată. Sper să continui această discuție în curând ...

Referințe

1. Tang H, Shrager JB și Goldman D. Rapamicina protejează musculatura îmbătrânită. Îmbătrânire (Albany NY). 2019; 11 (16): 5868-5870.

2. Tang H, Inoki K, Brooks SV, Okazawa H, Lee M, Wang J, Kim M, Kennedy CL, Macpherson PCD, Ji X, Van Roekel S, Fraga DA, Wang K, Zhu J, Wang Y, Sharp ZD, și colab. mTORC1 stă la baza deteriorării și pierderii fibrelor musculare legate de vârstă prin inducerea stresului oxidativ și a catabolismului. Celula de îmbătrânire. 2019; 18 (3): e12943.

3. Joseph GA, Wang SX, Jacobs CE, Zhou W, Kimble GC, Tse HW, Eash JK, Shavlakadze T și Glass DJ. Inhibarea parțială a mTORC1 la șobolani în vârstă contracarează scăderea masei musculare și inversează semnalizarea moleculară asociată cu sarcopenia. Mol Cell Biol. 2019; 39 (19).

4. Ramos FJ, Chen SC, Garelick MG, Dai DF, Liao CY, Schreiber KH, MacKay VL, An EH, Strong R, Ladiges WC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M și Kennedy BK. Rapamicina inversează semnalizarea mTORC1 crescută la șoarecii cu deficiențe de lamin A/C, salvează funcția musculară cardiacă și scheletică și extinde supraviețuirea. Sci Transl Med. 2012; 4 (144): 144ra103.

5. Tang H, Inoki K, Lee M, Wright E, Khuong A, Khuong A, Sugiarto S, Garner M, Paik J, DePinho RA, Goldman D, Guan KL și Shrager JB. mTORC1 promovează atrofia musculară indusă de denervare printr-un mecanism care implică activarea ligaselor ubiquitinei FoxO și E3. Sci Signal. 2014; 7 (314): ra18.

6. Ham AS, Chojnowska K, Tintignac LA, Lin S, Schmidt A, Ham DJ, Sinnreich M și Ruegg MA. Semnalizarea mTORC1 nu este esențială pentru menținerea masei musculare și a funcției la șoarecii sedentari adulți. J Cachexia Sarcopenia Muscul. 2019.

7. Gonyea WJ, DG Vânzare, Gonyea FB și Mikesky A. Exercițiile au indus creșteri ale numărului de fibre musculare. Eur J Appl Physiol Occup Physiol. 1986; 55 (2): 137-141.

8. Mikesky AE, Giddings CJ, Matthews W și Gonyea WJ. Modificări ale dimensiunii și compoziției fibrelor musculare ca răspuns la exerciții de rezistență grea. Cu Sci Sports Exerc. 1991; 23 (9): 1042-1049.

9. Suwa M, Ishioka T, Kato J, Komaita J, Imoto T, Kida A și Yokochi T. Rularea pe toată durata vieții atenuează pierderea de fibre legată de vârstă în mușchiul plantar al șoarecilor: un studiu pilot. Int J Sports Med. 2016; 37 (6): 483-488.

10. Verdijk LB, Snyders T, Drost M, Delhaas T, Kadi F și van Loon LJ. Celulele satelite din mușchiul scheletic uman; de la naștere până la bătrânețe. Vârsta (Dordr). 2014; 36 (2): 545-547.

11. Binecuvântat MV. Geroconversia: pas ireversibil către senescența celulară. Ciclul celulei. 2014; 13 (23): 3628-3635.

12. Demidenko ZN și Blagosklonny MV. Stimularea creșterii duce la senescență celulară atunci când ciclul celular este blocat. Ciclul celulei. 2008; 7 (21): 3355-3361.

13. Demidenko ZN, Zubova SG, Bukreeva EI, Pospelov VA, Pospelova TV și Blagosklonny MV. Rapamicina accelerează senescența celulară. Ciclul celulei. 2009; 8 (12): 1888-1895.

14. Binecuvântat MV. Rapamicina, proliferarea și geroconversia la senescență. Ciclul celulei. 2018; 17 (24): 2655-2665.

15. Chakkalakal JV, Jones KM, Basson MA și Brack AS. Nișa în vârstă perturbă calmarea celulelor stem musculare. Natură. 2012; 490 (7420): 355-360.

16. Sousa-Victor P, Gutarra S, Garcia-Prat L, Rodriguez-Ubreva J, Ortet L, Ruiz-Bonilla V, Jardi M, Ballestar E, Gonzalez S, Serrano AL, Perdiguero E și Munoz-Canoves P. Mușchi geriatric celulele stem schimbă repausul reversibil în senescență. Natură. 2014; 506 (7488): 316-321.

17. Sousa-Victor P, Perdiguero E și Munoz-Canoves P. Geroconversia celulelor stem musculare în vârstă sub presiune regenerativă. Ciclul celulei. 2014; 13 (20): 3183-3190.

18. Garcia-Prat L, Martinez-Vicente M, Perdiguero E, Ortet L, Rodriguez-Ubreva J, Rebollo E, Ruiz-Bonilla V, Gutarra S, Ballestar E, Serrano AL, Sandri M și Munoz-Canoves P. Autofagia menține tulpina prin prevenirea senescenței. Natură. 2016; 529 (7584): 37-42.

19. Kawakami Y, Hambright WS, Takayama K, Mu X, Lu A, Cummins JH, Matsumoto T, Yurube T, Kuroda R, Kurosaka M, Fu FH, Robbins PD, Niedernhofer LJ și Huard J. Rapamycin Salvează modificările legate de vârstă în celulele stem/progenitoare derivate din mușchi de la șoareci progeroizi. Mol Ther Methods Clin Dev. 2019; 14: 64-76.

20. Takayama K, Kawakami Y, Lavasani M, Mu X, Cummins JH, Yurube T, Kuroda R, Kurosaka M, Fu FH, Robbins PD, Niedernhofer LJ și Huard J. semnalizarea mTOR joacă un rol critic în defectele observate la nivelul mușchilor -celule stem/progenitoare derivate izolate dintr-un model murin de îmbătrânire accelerată. J Orthop Res. 2017; 35 (7): 1375-1382.

21. Markofski MM, Dickinson JM, Drummond MJ, Fry CS, Fujita S, Gundermann DM, Glynn EL, Jennings K, Paddon-Jones D, Reidy PT, Sheffield-Moore M, Timmerman KL, Rasmussen BB și Volpi E. vârsta pe sinteza proteinelor musculare bazale și semnalizarea mTORC1 într-o cohortă mare de bărbați și femei tineri și mai în vârstă. Exp Gerontol. 2015; 65: 1-7.

22. Binecuvântat MV. Îmbătrânirea, celulele stem și ținta de rapamicină la mamifere: o perspectivă de întinerire farmacologică a celulelor stem îmbătrânite. Întinerire Res. 2008; 11 (4): 801-808.

23. Binecuvântat MV. Îmbătrânirea și nemurirea: senescența cvasiprogramată și inhibarea farmacologică a acesteia. Ciclul celulei. 2006; 5 (18): 2087-2102.

24. Binecuvântatul MV și Hall MN. Creșterea și îmbătrânirea: un mecanism molecular comun. Îmbătrânire (Albany NY). 2009; 1 (4): 357-362.

25. Gems D și de la Guardia Y. Perspective alternative asupra îmbătrânirii în Caenorhabditis elegans: Specii reactive de oxigen sau hiperfuncție? Semnal redox antioxidant. 2013; 19 (3): 321-329.

26. Batsis JA și Villareal DT. Obezitatea sarcopenică la adulții în vârstă: etiologie, epidemiologie și strategii de tratament. Nat Rev Endocrinol. 2018; 14 (9): 513-537.

27. Rossetti ML, Fukuda DH și Gordon BS. Androgenii induc creșterea mușchilor scheletici ai membrelor într-o manieră insensibilă la rapamicină. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2018; 315 (4): R721-R729.

28. Kang SA, Pacold ME, Cervantes CL, Lim D, Lou HJ, Ottina K, Grey NS, Turk BE, Yaffe MB și Sabatini DM. Site-urile de fosforilare mTORC1 codifică sensibilitatea lor la înfometare și rapamicină. Ştiinţă. 2013; 341 (6144): 1236566.