Clifton Bogardus

1 Filiala Epidemiologie și Cercetare Clinică Phoenix, Institutul Național și Diabet și Boli Digestive și Rinice, Institutele Naționale de Sănătate

secvențierea

Boyd Swinburn

2 Școala de sănătate a populației, Universitatea din Auckland, Auckland, Noua Zeelandă

3 Global Obesity Center, Universitatea Deakin, Victoria, Australia

Secvențierea genomului

Multe forme sindromice și nesindromice de obezitate sunt consecința variantelor genetice rare (monogene). Există în prezent aproximativ 79 de forme cunoscute 1 și 11 de obezitate nesindromică 2. Majoritatea obezității nesindromice este rezultatul variației monogenetice a genelor căii melanocortinei și cea mai frecvent afectată genă este receptorul melanocortinei 4 (MC4R). Aproximativ 5% dintre copiii cu obezitate severă și 1% din populația obeză de toate vârstele sunt heterozigoți pentru o variantă funcțională de sens în receptorul melanocortinei 4 (MC4R) 3,4,5. Mărimea efectului unei variante monogene cauzatoare de boli este în general mare, iar calea afectată este de obicei bine definită, făcând aceste forme de obezitate mai predispuse terapiei medicamentoase. Ca exemplu recent, doi indivizi cu variante de pierdere a funcției în gena proopriomelanocortinei au fost tratați cu succes cu un nou agonist MC4R. 6

Spre deosebire de obezitatea monogenă, formele obișnuite de supraponderalitate sau obezitate sunt, fără îndoială, afectate de factorii determinanți ai mediului/culturii/stilului de viață. Prevalența obezității bazată pe populație variază între județe, a crescut la nivel mondial în ultimele decenii 7, iar migranții tind să se potrivească cu noul mediu cultural în generațiile următoare 8. Poate că cele mai convingătoare dovezi că se poate crea un mediu obezogen este prevalența mai mare a câinilor obezi de obezitate în comparație cu proprietarii slabi 9 .

Dar studiile de familie au arătat, de asemenea, că, în orice mediu cultural, indicele de masă corporală (IMC), ca estimare a adipozității, este semnificativ și foarte ereditar. Studiile timpurii, acum clasice și seminale, au indicat o similitudine semnificativ mai mare a IMC între descendenți și biologici, în comparație cu părinții adoptați 10. Mulți anchetatori de gemeni și familii au raportat eritabilitatea IMC între

40-75% 2. Estimările de ereditate sunt, de obicei, mai mari în studiile gemene din mai multe motive, dar aceste estimări pot fi mai fiabile, deoarece posibilii factori genetici sunt controlați cu mai multă atenție decât în ​​studiile familiale. Estimările de ereditate sunt, de asemenea, mai mari la vârste mai mici și pentru obezitate mai extremă 11 .

Multe dintre polimorfismele nucleotidice (SNP) comune (> 5%) și mai puțin frecvente/rare sunt asociate în mod semnificativ cu IMC pe baza analizelor genei candidate țintite sau a studiilor de asociere la nivelul genomului fără ipoteze (GWAS) 2. Până la 200 de SNP-uri din diferite GWAS au fost asociate cu obezitatea în multe populații europene diferite, dar predominant. Cu toate acestea, doar aproximativ 3% din ereditate poate fi explicată de SNP-uri cunoscute în prezent că se asociază cu IMC 12. În contrast, toate

17 milioane de SNP-uri imputate bazate pe secvențe de genom întreg într-un eșantion de populație europeană în mare parte fără legătură pot explica

30% din ereditatea IMC 13. Acest lucru indică faptul că cea mai mare parte, dacă nu toate, a eredității IMC poate fi explicată printr-un număr mare de variante din genom, în special presupunând că estimările eredității pot fi oarecum umflate 12. După cum a fost revizuit recent de Loos și Janssens 14, aceste descoperiri indică faptul că, deși obezitatea este în general o tulburare poligenică, SNP-urile identificate în prezent sunt slabe predictori ai obezității. Un predictor mai bun decât genotipul SNP este cunoașterea stării de obezitate a părinților/familiei. Prin urmare, utilitatea și impactul clinic al studiilor anterioare și viitoare mai mari ale IMC GWAS nu sunt pentru predicție, ci pentru identificarea căilor biologice care afectează greutatea corporală, care pot servi drept potențiale ținte terapeutice pentru obezitate.

Secvențierea mediului

S-a recunoscut de mult că obezitatea este un răspuns fiziologic normal la un mediu anormal, patologic (obezogen) 15. A ajunge la un indice de masă corporală (IMC) de 30 este foarte ușor atunci când mediul alimentar este plin de alimente procesate ieftine, foarte gustabile, iar mediul construit favorizează mașinile în locul transportului activ. Dacă obiectivul nostru este reducerea obezității, atunci mediul ar trebui să fie accentul principal pentru cercetare și acțiune, deoarece acolo se află patologia.

O parte din motivul discordanței, menționat mai sus, între estimările ridicate de ereditate pentru obezitate și puterea explicativă scăzută a SNP-urilor poate fi că studiile de ereditate nu includ amploarea expunerii la mediu. 16 Heritabilitatea este proporția varianței genetice împărțită la varianța fenotipică totală și adesea nu se înțelege că estimarea este pentru o anumită populație, într-un mediu specific (sau restrâns), într-un moment specific în timp și presupune că există nu există interacțiuni între gene și medii (interacțiuni GxE). 17 Varianța largă între medii și în timp va crește numitorul, reducând astfel estimările de ereditate.

Expresiile genetice diferențiale din același mediu (adică interacțiunile GxE) sunt susceptibile de a fi frecvente în obezitate. Cercetările explorează noi aspecte ale biologiei, cum ar fi căile epigenetice, neuroendocrine sau ale biotei intestinale pentru a explica interacțiunile GxE. În timp ce această cercetare descoperă mecanisme biologice fascinante, acestea sunt cel mai bine gândite ca mediatori prin care mediul influențează organismul, mai degrabă decât ca fiind factorii determinanți ai epidemiei de obezitate. 16

Cercetarea se străduiește să secvențeze genomul uman a costat aproximativ 3 miliarde de dolari. Imaginați-vă dacă chiar și o fracțiune din acest cost ar putea fi investită în „secvențierea” mediilor umane - acei factori care sunt externi oamenilor, dar care influențează puternic comportamentele și sănătatea umană. Acest lucru ne-ar oferi date comparative puternice despre acești factori cheie, cum ar fi compoziția alimentelor, prețurile alimentelor, comercializarea alimentelor, mersul pe jos în oraș, mâncarea școlară, educația fizică școlară și așa mai departe. Astfel de date în mai multe geografii și în timp ar putea fi folosite pentru a explica variația largă și ratele de schimbare a prevalenței obezității 16,18, pentru a identifica care sunt factorii prioritari pentru intervenție, pentru a identifica ce țări au politici de bune practici și pentru a evalua impactul intervențiilor. Măsurarea progresului în ceea ce privește acțiunile guvernului și sectorului privat este, de asemenea, de o mare importanță.

Această viziune a secvențierii mediului uman a fost preluată pentru mediile alimentare de către o rețea internațională de cercetători în domeniul alimentar. INFORMAS (Rețeaua Internațională pentru Cercetare, Monitorizare și Acțiune 19 pentru Alimentație și Obezitate/Bolile netransmisibile) a fost lansat în 2013 și, până în prezent, 22 de țări 20 își folosesc protocoalele pentru a măsura diferite aspecte ale mediului alimentar și politicilor alimentare. Primul set de comparații internaționale, care va avea loc în 2018, se va referi la progresele guvernului în ceea ce privește politicile alimentare, compoziția alimentelor procesate, comercializarea alimentelor nesănătoase către copii, etichetarea alimentelor și acțiunile din industria alimentară. În unele țări, precum Chile și Mexic, unde sunt implementate politici alimentare majore, datele INFORMAS vor contribui la evaluarea impactului politicilor asupra mediului alimentar.

În timp ce mediile obezogene sunt multiple și diferă în funcție de populație, protocoale standardizate pentru măsurarea acestor factori de mediu, cel puțin pentru alimente, 19 sunt disponibile și sunt aplicate, chiar și în țările cu venituri mici. 20 O populație, la nivel național sau subnațional, care are propriile date despre propriile medii obezogene și care sunt comparate cu mediile din alte țări este bine armată pentru o mai bună prevenire. Poate diagnostica problema în termeni de medii prioritare de acțiune, poate utiliza repere internaționale ca catalizator și țintă pentru rezultate și poate măsura cu ușurință impactul politicilor sau acțiunilor asupra mediilor alimentare. Alimentația și mediile de activitate mai sănătoase nu sunt doar pilonul de prevenire, ci îi ajută și pe cei cu obezitate să mențină o dietă mai sănătoasă și o activitate fizică regulată.

Concluzii

Progresele majore în cercetare în ultimii ani ne sporesc rapid înțelegerea asupra căilor genetice, epigenetice și metabolice către obezitate. Acest lucru este de așteptat să conducă la tratamente inovatoare și strategii de prevenire, inclusiv produse farmaceutice noi și mai bune. Cercetările privind măsurarea, înțelegerea și influențarea factorilor determinanți de mediu ai obezității sunt mult mai incipiente, dar vor sta la baza catalizării acțiunilor politicii de sănătate publică în deceniile următoare.

Deocamdată, considerăm că pot fi extrase două concluzii clare din înțelegerile noastre actuale cu privire la relațiile dintre gene și medii. Primul este că atât influențele genetice, cât și cele de mediu sunt puternice și pot copleși cu ușurință voința personală necesară pentru a menține o greutate sănătoasă pe tot parcursul vieții într-un mediu obezogen, în special pentru acei oameni care se luptă deja cu venituri mici. De asemenea, pentru acele persoane care au obezitate, există răspunsuri metabolice viguroase care contracarează încercările de slăbire. Încurajarea oamenilor să fie mai responsabili cu dieta și activitatea fizică este, prin urmare, o abordare nedreaptă și nerealistă pentru reducerea obezității. Acest lucru duce la a doua concluzie, care este că cea mai bună modalitate de a reduce prevalența obezității este de a o preveni, în special la copii și există semne în mai multe țări cu venituri ridicate că obezitatea infantilă se apleacă sau scade.