Stergios A. Polyzos 1, Jannis Kountouras 2, Antonis Goulas 1, Eleni Papakonstantinou 1, Paraskevi Papaioannidou 1

disocierea

Trimis la 19 iulie 2019. Acceptat pentru publicare la 25 iulie 2019.

Introducere

Prevalența obezității a crescut în ultimele decenii, atingând proporții epidemice: 39% dintre adulți erau supraponderali sau obezi în 2016 la nivel mondial, potrivit World Health Association (https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detaliu/obezitate și supraponderalitate). Mai mult, obezitatea este legată de sindromul metabolic (MetS) și comorbiditățile asociate, inclusiv boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD), diabetul zaharat de tip 2 (T2DM), bolile cardiovasculare (BCV) și tumorile maligne, rezultând astfel o mortalitate mai mare pentru persoanele obeze (1). ).).

NAFLD este considerat în prezent ca fiind cea mai predominantă boală hepatică cronică la nivel mondial (2). NAFLD începe de la steatoza simplă (SS) care poate avansa progresiv la steatohepatită nealcoolică (NASH), ciroză și carcinom hepatocelular (HCC) (3). Mortalitatea este mai mare la pacienții cu NASH, datorită morbidității hepatice (adică ciroză și HCC) și extra-hepatică, inclusiv BCV și malignități (4). Prin urmare, sarcina estimată a NAFLD asupra costului asistenței medicale și utilizarea resurselor este considerată semnificativă (5). În special, în ciuda prevalenței sale ridicate, în prezent nu există un tratament aprobat al NAFLD (6).

Obezitatea a fost legată nu numai de tendința ascendentă a prevalenței NAFLD, ci și de fenotipurile sale mai severe, inclusiv HCC (7). Până în 2014, contribuția NAFLD la HCC era de 12% la o populație europeană (8). Foarte important, prevalența HCC legată de NAFLD a crescut de la 2,6% în 1995-1999 la 19,5% în 2010-2014, urmând o tendință similară în ceea ce privește supraponderalitatea/obezitatea (de la 34% la 52%, respectiv) (8). Ciroza asociată cu NASH nu este o condiție prealabilă pentru HCC, deoarece poate apărea în ficatul necirotic (9). Cu toate acestea, legăturile moleculare care mediază o potențială disociere între NASH/fibroză și HCC au fost puțin investigate.

Semnalizare STAT-1 și STAT-3 condusă de obezitate

Recent, Grohmann și colab., Pe baza unei serii de experimente in vivo elegante, au propus că obezitatea duce la dezvoltarea NASH/fibrozei și a HCC prin diferite căi moleculare care provin dintr-o origine comună, și anume activarea traductorului de semnal și activatorul transcripției. (STAT) -1 (NASH/fibroză) și căile STAT-3 (HCC), ca urmare a inactivării oxidative a proteinelor tirozin fosfatazei celulelor T (TCPTP) și, eventual, a altor proteine ​​tirozin fosfataze (PTP) (10).

Același grup a arătat anterior că PTP sunt oxidate pe scară largă în ficatul șoarecilor care dezvoltă SS după ce au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi (HFD) (11). Pe baza acestei observații, au examinat inițial dacă oxidarea hepatică a PTP la șoarecii obezi contribuie la dezvoltarea NASH și HCC. Au arătat că șoarecii C57BL/6 hrăniți cu HFD (promovând obezitatea, IR și SS, dar nu și NASH) au dus la creșterea oxidării PTP, inclusiv PTP1B și TCPTP; mai important, acest efect a fost și mai evident la șoarecii hrăniți cu un deficit de colină (CD) -HFD mixt (care promovează în plus progresia SS către NASH) (10).

În cele din urmă, autorii au validat unele dintre descoperirile lor la oameni. În primul rând, oxidarea PTP co-migrat cu TCPTP a fost mai mare la obezii cu scor NAFLD de activitate (NAS) 2-4 decât la obezi fără steatoză (NAS = 0). În al doilea rând, fosforilarea STAT-1 și STAT-3 a fost crescută la ficatul pacienților obezi cu NAFLD (NAS 2-4) comparativ cu indivizii non-obezi. Mai mult, expresia CXCL9 și FGL1 a fost crescută progresiv de la indivizi obezi fără steatoză la cei cu SS și chiar mai mult la cei cu NASH (10).

Observații de închidere și direcții viitoare

O altă dimensiune a descoperirilor raportate de Grohmann și colab. este posibila implicare a citokinelor, adipokinelor și a altor mediatori, care acționează prin căile STAT-1 și STAT-3, în NASH/fibroză și dezvoltarea HCC. De exemplu, leptina, care este supra-reglementată în obezitate, a fost propusă anterior să participe la patogeneza NAFLD printr-o cale JAK/STAT-3 (13,14). Cu toate acestea, rămâne de demonstrat dacă reglarea în sus a leptinei contribuie la creșterea riscului de HCC prin activarea semnalizării STAT-3.

Deși Grohmann și colab. studiază mecanismele potențiale elucidate care promovează NASH/fibroza și HCC, ambele aceste boli sunt multifactoriale, astfel, mai multe mecanisme patogenetice sunt implicate în patogeneza lor. Prin urmare, activarea STAT-1 și STAT-3 pot promova separat NASH/fibroza și respectiv HCC, dar nu se așteaptă să fie căile unice în patogeneza lor. Astfel, Grohmann și colab. studiul oferă dovezi pentru HCC care poate apărea fără NASH/fibroză, dar nu a putut explica ratele mai mari de HCC observate la pacienții cu NAFLD mai avansată (9). Deși NASH/fibroza poate să nu fie condiții prealabile pentru HCC, fibroza încă avansată rămâne un factor de risc puternic al HCC (9). Într-adevăr, în acest moment, este greu să ne dăm seama cum inactivarea TCPTP ar putea afecta diferențial căile STAT-1 și STAT-3, deși ne putem imagina că ar putea fi implicate și PTP-uri cu specificitate STAT-1 sau STAT-3. De asemenea, nu se poate exclude posibilitatea conversației încrucișate între diferite căi STAT în cadrul clinic.

În concluzie, lucrarea lui Grohmann și colab. a deschis o nouă gamă de posibilități care îi va ține pe anchetatorii NAFLD ocupați pentru ceva timp. Decodarea căilor moleculare care leagă obezitatea, NAFLD și HCC este de așteptat să dezvăluie ținte utile pentru dezvoltarea de noi instrumente de diagnosticare și medicamente pentru tratamentul specific al NASH sau HCC. În plus, a furnizat dovezi moleculare suplimentare pentru un mesaj major de acasă: eforturile globale ar trebui să se concentreze în principal pe prevenirea obezității (15); interceptarea epidemiei de obezitate poate nu numai să-și diminueze impactul asupra ratelor în creștere de NASH și HCC, dar va avea cu siguranță beneficii multiple pentru sănătate.

Mulțumiri

Notă de subsol

Conflictele de interese: Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Declarație etică: Autorii sunt responsabili pentru toate aspectele lucrării, asigurându-se că întrebările legate de acuratețea sau integritatea oricărei părți a lucrării sunt investigate și rezolvate în mod corespunzător.