1 Departamentul de Farmacologie, Școala de Medicină, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, strada Pour Sina, strada Qods, bulevardul Keshavarz, Teheran 1417613151, Iran

2 Departamentul de Anatomie, Școala de Medicină, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, Teheran 1417613146, Iran

3 Școala de Medicină, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, Teheran 1417613110, Iran

4 Departamentul de Neurochirurgie, Spitalul Shariati, Universitatea de Științe Medicale din Teheran, Teheran, Iran

5 Departamentul de Științe Veterinare, Universitatea din Pisa, San Piero a Grado, Pisa 56122, Italia

Abstract

Obiectiv. Depresia în timpul sarcinii este o problemă relativ frecventă. Deoarece se știe puțin despre efectele teratogene ale administrării concomitente de fluoxetină și olanzapină în timpul perioadei de organogeneză, scopul prezentului studiu a fost de a evalua efectele teratogene ale administrării concomitente de fluoxetină și olanzapină asupra făturilor de șobolan. Metodă. Patruzeci și doi de șobolani însărcinați au fost împărțiți în șapte grupuri, la întâmplare. Primul grup a primit 0,5 mL de soluție salină normală ca martor. Al doilea și al treilea grup au primit fluoxetină la doze de 9 mg/kg, respectiv 18 mg/kg. Olanzapina a fost injectată la 3 mg/kg și 6 mg/kg la grupele a patra și respectiv a cincea. Al șaselea grup a primit 9 mg/kg fluoxetină și 3 mg/kg olanzapină. În cele din urmă, al șaptelea grup a fost administrat cu fluoxetină și olanzapină la 18 mg/kg, respectiv 6 mg/kg. Medicamentele au fost injectate intraperitoneal între ziua opt și ziua 15 a sarcinii. În a 17-a zi de sarcină, făturile au fost îndepărtate și studiate micro-/macroscopic. Rezultate. Feturile șobolanilor cărora li s-au administrat doze mari de aceste medicamente au arătat o rată semnificativă de dezvoltare a palatului despicat, deschiderea prematură a pleoapelor și anomalii de torsiune, comparativ cu grupul de control (

). Se concluzionează că aceste medicamente pot duce la teratogenitate, astfel încât utilizarea lor concomitentă în timpul sarcinii trebuie evitată sau, dacă este necesar, dozele lor trebuie reduse.

1. Introducere

Unul dintre cele mai utilizate medicamente antidepresive este fluoxetina. Acest ingredient activ aparține clasei ISRS (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei). Crește nivelul serotoninei în fisurile sinaptice și este utilizat pentru tratarea depresiei [1]. Este, de asemenea, utilizat pentru tulburarea obsesiv-compulsivă (TOC), o boală predominantă a anxietății crescute care a fost diagnosticată la aproximativ 2% din populația lumii. Dezechilibrul estrogen și progesteron și influența acestuia asupra lichidului cefalorahidian explică parțial incidența problemelor psihologice, inclusiv TOC în timpul sarcinii [2, 3]. Cercetătorii au arătat că TOC poate fi declanșat în perioadele de fertilitate, cum ar fi menstruația, sarcina sau perioadele postpartuitoare. Rata sa poate fi redusă prin diagnosticarea precoce și tratamentul adecvat [4]. Maina și colegii săi au demonstrat efectul precipitat pe care îl poate avea sarcina și nașterea pentru TOC, ceea ce duce la probleme postpartuitoare atât pentru mamă, cât și pentru bebeluș [5]. Leckman și colegii săi au descoperit că secreția de oxitocină în timpul sarcinii crește presiunea intracerebrală (ICP) și poate duce și la TOC [6].

Olanzapina este un medicament antipsihotic atipic pentru tratarea schizofreniei și a altor sindroame maniacale. În 2013, Dubovsky a raportat că administrarea concomitentă de fluoxetină și olanzapină are un efect potențial asupra tratamentului depresiei datorită efectelor sinergice ale acestora [7]. Explicația acestui fenomen este că olanzapina stabilizează nivelurile de serotonină deja crescute prin tratamentul cu fluoxetină. Administrarea concomitentă de olanzapină și fluoxetină prezintă efecte sinergice asupra căilor de supraviețuire intracelulare care permit persistența moleculelor [8]. Administrarea medicamentelor eliberate pe bază de rețetă în timpul sarcinii trebuie evitată, astfel încât să nu afecteze în mod dăunător dezvoltarea fetală; cu toate acestea uneori acest lucru nu este posibil. În urma dezastrului de talidomidă, a existat o creștere semnificativă a atenției acordate proprietăților teratogene ale medicamentelor în timpul sarcinii. Deși prescripția medicamentelor în timpul sarcinii a scăzut, unele medicamente pot fi încă utilizate la femeile gravide și ar putea duce la probleme în dezvoltarea fătului [9, 10].

În unele cazuri, mamele însărcinate nu sunt conștiente de sarcina lor în primele luni, dacă li s-a prescris fluoxetină și olanzapină, ar lua-o, indiferent de posibilele pericole. Scopul acestui studiu este de a investiga efectele teratogene ale administrării fie a olanzapinei, fie a fluoxetinei, fie a utilizării lor în combinație la doze diferite asupra dezvoltării fetale la șobolanii gravide.

2. Materiale și metode

2.1. Animale

Au fost selectați aleatoriu șobolani RMN (Institutul de Cercetări Medicale Navale) femele și masculi sănătoși, cu o vârstă medie de aproximativ trei luni și cântărind 250-300 de grame. Au fost păstrați la o temperatură de

° C și umiditate de 70% și expuse la 12 ore de lumină pe zi cu ad libitum acces la alimente și apă. După împerechere și asigurarea concepției de succes, patruzeci și doi de șobolani însărcinați au fost împărțiți în mod aleatoriu în șapte grupuri (

). Toate experimentele au fost efectuate în Universitatea de Științe Medicale din Teheran, în conformitate cu recomandările Comitetului de etică pentru experimentarea animalelor din cadrul Școlii medicale.

2.2. Droguri

Drogurile au fost achiziționate de la Sigma-aldrich Company, SUA. Dozele predeterminate de medicamente au fost injectate intraperitoneal zilnic, între a opta și a cincisprezecea zi de sarcină. Primul grup a primit 0,5 mL de soluție salină normală ca martor. Al doilea și al treilea grup au primit fluoxetină la doze de 9 mg/kg și respectiv 18 mg/kg. Olanzapina a fost injectată la 3 mg/kg și 6 mg/kg la grupele a patra și respectiv a cincea. Al șaselea grup a primit 9 mg/kg fluoxetină și 3 mg/kg olanzapină. În cele din urmă, al șaptelea grup a fost administrat cu fluoxetină și olanzapină la 18 mg/kg, respectiv 6 mg/kg. În cea de-a 17-a zi de sarcină, animalele au fost eutanasiate prin inhalarea de CO2, iar făturile au fost îndepărtate prin cezariană.

2.3. Studii macroscopice și microscopice

Făturile au fost examinate pentru anomalii macroscopice. Au fost, de asemenea, pregătite diapozitive histopatologice de la făt. După colorarea hematoxilinei și eozinei, s-au observat orice modificări microscopice la făt folosind un microscop optic. Anomaliile de poziție (forma anormală a corpului sau non-în formă de C), anomaliile membrelor (membrele îndoite) și defectele structurale (palatele fisurate unilaterale sau bilaterale și pleoapele nefuzionate) au fost considerate fetuți anormali [11].

2.4. Analize statistice

Datele au fost analizate folosind software-ul statistic GraphPad Prism versiunea 5. Testul exact al lui Fisher a fost utilizat pentru a stabili semnificația variațiilor dintre numărul fetușilor anormali din diferite grupuri. Diferențele au fost considerate semnificative la .

3. Rezultate

). † Semnificativ în cazul fetusilor anormali ai grupelor O3 și O6 (

Vedere macroscopică a fetușilor de control de 17 zile (a) și a grupului au primit doze mari de fluoxetină și olanzapină (b). În grupul de control făt, corpul are formă de C, iar extremitățile superioare și inferioare se află în locațiile lor normale (a). La fătul din grupul care a primit doze mari de fluoxetină și olanzapină, corpul nu este complet în formă de C, iar membrele anterioare nu sunt simetrice (b).

teratogene

Diapozitive histopatologice ale secțiunii frontale a capului, fetuți de 17 zile la control (stânga) și grupul au primit doze mari de fluoxetină și olanzapină (dreapta) (colorare H&E, 4x). În grupul de control (stânga), septul nazal este atașat la acoperișul gurii și nările (a) sunt complet separate de cavitatea bucală (b). La fătul din grupul care a primit doze mari de fluoxetină și olanzapină (dreapta), există o despicătură unilaterală a palatului (c).


Diapozitive histopatologice ale ochilor de la 17 zile fetiți în control (stânga) și grupul a primit doze mari de fluoxetină și olanzapină (dreapta) (colorare H&E, 10x). În grupul martor făt (stânga), pleoapele superioare (a) și inferioare (b) sunt unite complet. La fătul din grupul care a primit doze mari de fluoxetină și olanzapină (dreapta), pleoapele superioare (c) și inferioare (d) au fost separate complet, iar corneea (e) este expusă.

4. Discutie

După tragedia talidomidei, oamenii de știință au devenit conștienți de importanța luării în considerare a efectelor teratogene ale medicamentelor administrate în timpul sarcinii [10]. Medicamentele cu teratogenitate scăzută nu au impact asupra majorității femeilor însărcinate, dar pot fi dăunătoare în unele cazuri. Rata depresiei crește în timpul sarcinii și poate fi luată în considerare utilizarea fluoxetinei.

În prezentul experiment, am utilizat fluoxetină la doze de 9 mg/kg și 18 mg/kg și olanzapină la doze de 3 mg/kg și 6 mg/kg. Pohland și colab. a raportat că fluoxetina în doză de 12,5 mg/kg ar putea trece prin placentă și se poate distribui în făt în perioadele de organogeneză la șobolani [11]. Vorhees și colab. au arătat că administrarea de fluoxetină la o doză de 12 mg/kg a cauzat scăderea în greutate a mamei în timpul sarcinii, reducerea dimensiunilor litierei la naștere și creșterea mortalității neonatale [12]. Cabrera-Vera și colab. a arătat că expunerea prenatală la fluoxetină (10 mg/kg) ar putea produce modificări limitate ale neuronilor serotoninergici ai creierului la șobolani [13]. În schimb, Byrd și Markham nu au găsit nicio teratogenitate la fetuții șobolanilor cărora li s-a administrat fluoxetină în doze de 12,5 mg/kg și mai mici [14]. În experimentul nostru, am ales dozele de 9 și 18 mg/kg pentru fluoxetină, pe baza studiilor de mai sus.

În 2002, Rosengarten și Quartermain au administrat olanzapină la o doză terapeutică de 2 mg/kg/zi șobolanilor însărcinați [15]. În 1998, Li și colab. a demonstrat că olanzapina la doze de 0,5, 3 și 10 mg/kg administrate subcutanat a exercitat efecte farmacologice prin creșterea nivelurilor de dopamină extracelulară și noradrenalină în creierul șobolanilor [16]. Aravagiri și colab. în 1999 a studiat farmacocinetica și distribuția tisulară a olanzapinei la șobolani. Ei și-au efectuat experimentul cu doze standard de 0,25, 1, 3 și 6 mg/kg/zi intraperitoneal [17]. Dozele de 3 și 6 mg/kg de olanzapină din acest studiu au fost alese pe baza experimentelor anterioare, iar aceste doze au cauzat unele anomalii la făturile de șobolan. Dozele terapeutice de fluoxetină și olanzapină pentru uz uman sunt de 0,25 până la 1 mg/kg/zi și respectiv de 0,1 până la 0,25 mg/kg/zi. Deoarece metabolismul șobolanilor este mult mai eficient decât cel al oamenilor, am folosit doze mai mari decât ar fi utilizate la om.

Goldstein și colab. în 1997 și Oberlander și colab. în 2004 a raportat că majoritatea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei, în special dozele medicale de fluoxetină, nu au efecte teratogene [18, 19]. Multe teste clinice au arătat rezultate similare [20, 21]. De asemenea, nu am găsit niciun efect specific al fluoxetinei în studiul de față.

Moses-Kolko și colab. în 2005 a publicat o revizuire a literaturii privind efectele fetotoxice ale unor ISRS [22]. Casper și colab. în 2003, Cissoko și colegii în 2005 și Gentile în 2005 au menționat, de asemenea, aceste efecte teratogene [23-25]. Unele teste au raportat că dozele mari de ISRS, cum ar fi fluoxetina, au potențiale efecte adverse asupra maturării fetale, dar nu au furnizat suficiente informații despre debutul și durata acestor efecte adverse [26-29]. Cercetările au indicat că administrarea concomitentă de fluoxetină și olanzapină este utilă pentru tratarea depresiei rezistente [30]. Timpul de înjumătățire lung al fluoxetinei și al metabolitului său activ (dimetil fluoxetină) crește șansa interacțiunii medicamentoase chiar și după întreruperea tratamentului [31-33].

5. Limitări de studiu

Întrucât puii individuali nu sunt independenți, dar aparțin litierelor, problema dependenței în interiorul litierilor poate fi considerată o limitare a prezentului studiu. Studiile viitoare cu dimensiuni mai mari ale eșantionului, utilizând o analiză ierarhică a variațiilor între gunoi și în interiorul gunoiului, ar putea duce la un rezultat mai fiabil. Diferențele de metabolism între șobolani și oameni și diferențele de dozare ale consecințelor între aceste specii sunt, de asemenea, o restricție a acestui experiment.

6. Concluzii

Prezenta cercetare a fost efectuată la șobolani, așa că ar trebui folosită precauție la extrapolarea acestor date la ființe umane. Cu această avertisment, s-ar putea concluziona că, din cauza efectelor teratogene potențiale ale fluoxetinei și olanzapinei, precum și a efectelor inhibitoare ale fluoxetinei asupra metabolismului și eliminării olanzapinei, trebuie evitată administrarea concomitentă a acestor medicamente în timpul sarcinii sau, dacă este necesar, dozele lor trebuie să fie scăzut.

Conflict de interese

Niciunul dintre autorii acestei lucrări nu are o relație financiară sau personală cu alte persoane sau organizații care ar putea influența sau influența necorespunzător conținutul lucrării.

Mulțumiri

Acest studiu a fost fondat și susținut de Universitatea de Științe Medicale din Teheran (TUMS), Grant nr. 15614-61-04-90. Mulțumiri se datorează Dr. H. Owen (Universitatea din Queensland) pentru asistența editorială neprețuită.

Referințe