Abstract

Fundal:

Epilepsia este un sindrom de disfuncție cerebrală indus de excitabilitatea aberantă a anumitor neuroni. În ciuda progreselor înregistrate în tehnica chirurgicală și medicamentul antiepileptic în ultimii ani, convulsiile epileptice recurente rămân intratabile și duc la o morbiditate gravă în lume. Dieta ketogenică se referă la o dietă bogată în grăsimi, cu conținut scăzut de carbohidrați și proteine ​​adecvate. În prezent, efectele sale benefice asupra reducerii convulsiilor epileptice au fost bine stabilite. Cu toate acestea, mecanismele detaliate care stau la baza efectelor anti-epileptice ale dietei ketogenice sunt încă slab înțelese. În acest articol, au fost discutate rolurile posibile ale dietei ketogenice în epilepsie.

efectele

Metode:

Datele au fost obținute de pe site-uri web, inclusiv Web of Science, Medline, Pubmed, Scopus, pe baza acestor cuvinte cheie: „Dieta ketogenică” și „epilepsie”.

Rezultate:

După cum s-a arătat atât în ​​studiile clinice, cât și în cele de bază, efectele terapeutice ale dietei ketogenice ar putea implica metabolismul neuronal, funcția neurotransmițătorului, potențialul membranei neuronale și protecția neuronilor împotriva ROS.

Concluzie:

În această revizuire, am analizat în mod sistematic efectele și posibilele mecanisme ale dietei ketogenice asupra epilepsiei, care pot optimiza strategiile terapeutice împotriva epilepsiei.

1. Introducere

Epilepsia este un grup de tulburări neurologice caracterizate printr-un risc pe termen lung de convulsii recurente [1], care variază de la scurte și aproape nedetectabile la perioade lungi de agitare viguroasă, provocând leziuni fizice, inclusiv fracturi osoase și mușcături la vârfurile limbii ocazional. Aceste crize epileptice pot fi prezente în mai multe moduri, în funcție de zona creierului implicată [2]. Conform statisticilor Ligii Internaționale împotriva Epilepsiei (ILAE), începând cu 2013, epilepsia a pus în pericol aproximativ 22 de milioane de oameni, reprezentând aproximativ 116.000 de decese [3, 4]. Mai mult, epilepsia a devenit mai răspândită pe măsură ce oamenii îmbătrânesc, provocând o mare povară guvernelor din întreaga lume [5]. Deși în anumite cazuri, epilepsia rezultă din defecte congenitale, inflamații cerebrale sau tumori, cauza majorității cazurilor rămâne necunoscută. Mutațiile genetice și variantele homozigote au fost identificate doar într-o proporție mică de cazuri de epilepsie [6]. Unii dintre pacienți ar putea fi candidați la rezecția chirurgicală a țesutului anormal, dar această opțiune este pur și simplu disponibilă pentru cei cu astfel de leziuni.

Astăzi, tratamentul principal al epilepsiei este medicamentele anticonvulsivante [7]. Cu toate acestea, aproximativ 30% dintre oameni continuă să aibă convulsii, în ciuda tratamentului anticonvulsivant [8].

În acest articol, vom discuta despre potențialele mecanisme care stau la baza efectelor terapeutice ale KD asupra epilepsiei recurente, prezentând dovezi și ipoteze experimentale importante, cu scopul de a explora posibile baze biologice din spatele unor astfel de eficacități și de a oferi o nouă perspectivă asupra tratamentului KD în epilepsia recurentă.

2. Efectele anticonvulsivante ale corpurilor cetonice asupra epilepsiei

Pentru a investiga efectele KD și a combinației de medicamente anticonvulsivante, Szot și colegii săi au efectuat administrarea concomitentă de valproat și dieta ketogenică și au examinat efectul acestuia. În majoritatea cazurilor, părea sigură administrarea concomitentă de valproat și dieta ketogenică. Doar în două cazuri, valproatul a avut o influență negativă asupra cetozei. Cercetarea lor aruncă o nouă lumină asupra strategiei combinate de KD și medicamente anticonvulsivante, care este un viitor studiu demn [23].

3. Posibile mecanisme care stau la baza tratamentului KD în epilepsie

3.1. Efectele KD asupra metabolismului neuronilor

În stare normală, activitatea electrică a creierului se menține nesincronă. Activitatea sa este modulată de anumiți factori atât în ​​neuron, cât și în mediul celular. Deși mecanismele anticonvulsivante ale KD rămân neclarificate, multe eforturi de cercetare au propus mai multe teorii și ipoteze importante pentru a explica pragul scăzut al convulsiilor în timpul tratamentului KD. Un mecanism sugerat este efectul KD asupra metabolismului energetic pentru a reduce convulsiile epileptice. În ciuda faptului că glucoza este substratul energetic preferat. Creierul metabolizează corpurile cetonice pentru energie atunci când nivelurile de glucoză scad rapid în timpul KD. S-a stabilit că eficacitatea KD pentru gestionarea epilepsiei este cea mai bună atunci când dieta este administrată după un post sau când caloriile totale sunt restricționate. În plus, se constată că efectele protectoare ale convulsiilor din KD se bazează pe menținerea nivelului scăzut al glicemiei [24]. Nivelurile reduse de glucoză din sânge forțează creierul să ardă cetone pentru energie. Metabolismul cetonic reduce treptat excitabilitatea neuronală, producând astfel efecte asupra nivelului neurotransmițătorului și a potențialului membranei neuronale. Astfel, o restricție a aportului de energie calorică ar trebui să sporească efectele antiepileptice ale KD.

3.2. Efectele KD asupra funcției neurotransmițătorului

Semnalizarea GABA este cea mai bine studiată țintă de investigație, deoarece modelele de șoarece de epilepsie induse de antagoniștii GABA au prezentat un răspuns remarcabil la tratamentul KD [33]. Mai mult, la sinaptozomii de șobolan, sinteza GABA a fost mult crescută și menținută la un nivel ridicat de către corpurile cetonice, ceea ce poate contribui la efectul benefic al unei diete ketogene în tratamentul epilepsiei [34]. Multe studii clinice au arătat niveluri crescute de GABA în lichidul cefalorahidian al pacienților care urmează o dietă ketogenică [35, 36], susținând în continuare că GABA ar putea fi reglementată de corpurile cetonice.

Aspartatul este un inhibitor al glutamatului decarboxilazei, care catalizează α-cetoglutaratul în GABA. În consecință, o scădere a aspartatului poate promova sinteza GABA. Grupul lui Yudkoff a propus o ipoteză promițătoare că în timpul KD, nivelurile scăzute de aspartat induse de corpurile cetonice pot facilita conversia glutamatului de neurotransmițător excitator în glutamină în astrocite. Între timp, neurotransmițătorul inhibitor glutamina este apoi preluat în neuroni și în cele din urmă transformat în GABA, influențând inhibitor activitățile neuronale [37]. Cu toate acestea, alte studii au constatat că nu există nicio modificare a nivelurilor de GABA la rozătoarele hrănite cu KD [38], sugerând că nivelurile de GABA în diferite zone ale creierului, precum și alți factori ai funcției GABA sunt, de asemenea, importanți pentru tratamentul KD.

Cu excepția nivelurilor de GABA, Szot și colegii au raportat că este necesar și un sistem nervos noradrenergic funcțional pentru ca KD să exercite un efect anticonvulsivant [39]. În concordanță cu rezultatele lor, grupul lui Masino a constatat că KD poate reduce convulsiile la șoareci prin creșterea activării receptorilor de adenozină A1 (A1R). KD a redus adenozin kinaza, enzima principală care metabolizează adenozina. Țesutul hipocampic rezecat de la pacienții cu epilepsie care nu se poate rezolva din punct de vedere medical a demonstrat creșterea adenozin kinazei, sugerând că deficiența de adenozină poate fi relevantă pentru epilepsia umană și că KD poate reduce convulsiile prin creșterea inhibării mediate de A1R [40]. Cu toate acestea, astfel de rezultate sunt necesare pentru a fi confirmate în continuare prin investigații clinice.

3.3. Efectele KD asupra membranei neuronale

Un alt mecanism potențial care stă la baza efectelor corpurilor cetonice asupra convulsiilor epileptice este efectul lor asupra transportatorilor de membrane neuronale. Corpurile cetonice pot modifica comportamentul transportorilor de glutamat vezicular (VGLUT) care sunt responsabili pentru umplerea veziculelor pre-sinaptice cu glutamat într-o manieră dependentă de Cl. Juge și colegii săi au demonstrat că Cl - este un activator alosteric al VGLUT-urilor care este inhibat competitiv de corpurile cetonice (acetoacetat) mai puternic decât β-hidroxibutiratul [41]. Canalele KATP joacă un rol cheie în hiperpolarizarea neuronului hipocampic CA3 atunci când neuronii au fost cultivați în medii cu nivel scăzut de glucoză [42]. În neuronii de gyrus dentat hipocampal de șoarece cultivat, β-hidroxibutiratul a crescut deschiderea canalului KATP, ceea ce ar putea explica parțial efectele tratamentului KD [43]. Cu toate acestea, relevanța exactă dintre dozele farmacologice ale corpilor cetonici și activitățile canalelor VGLUTS și KATP rămân necunoscută.

Comunicarea joncțională anormală este un mecanism de bază implicat în generarea și menținerea convulsiilor. În consecință, efectele blocanților de joncțiune a decalajului au fost determinate în modelele de convulsii. Ca rezultat, acești blocanți de joncțiune a decalajului pot reduce atât amplitudinea, cât și frecvența activității epileptiforme și pot modifica parametrii comportamentali legați de testele de convulsii in vivo [44]. Cu toate acestea, nicio dovadă clinică nu a susținut corelația dintre tratamentul KD și comunicarea joncțională gap.

3.4. Efectele KD asupra protecției neuronilor împotriva ROS

Conform studiului lui Maalouf, producția de specii reactive de oxigen care rezultă din expunerea la glutamat poate fi inversată de corpurile cetonice în culturile primare de neuroni neocorticali de șobolan prin oxidarea NADH [45]. KD promovează, de asemenea, biosinteza glutationului prin factorul de transcripție Nrf2, reglând nivelurile neuronale ale ROS [46]. Corpurile cetonice protejează și împotriva morții celulare prin reducerea producției mitocondriale de ROS după ce feliile neocorticale sunt expuse la peroxid de hidrogen [47]. Aceste date experimentale sugerează că corpurile cetonice pot fi neuroprotectoare împotriva speciilor reactive de oxigen produse în stări neuropatologice. Cu toate acestea, efectele modificării ROS induse de KD asupra crizelor epileptice au nevoie atât de date experimentale, cât și de date clinice.

CONCLUZIE

S-a constatat că eficacitatea antiepileptică a KD în epilepsie crește numărul probelor experimentale și ridică o strategie terapeutică promițătoare împotriva epilepsiei, datorită căreia mecanismul molecular rămâne slab studiat. Eforturile intense de cercetare în neurologie din ultimul deceniu au oferit informații semnificative asupra bazei moleculare a tratamentului KD în epilepsie. Până în prezent, mecanismul exact în care creierul se mută în activitatea unei crize cu sincronizarea sa excesivă rămâne prost înțeles. Susținut de anumite studii clinice și preclinice, așa cum s-a menționat anterior, efectele terapeutice ale KD se pot baza pe baza moleculară care implică metabolismul neuronal, funcția neurotransmițătorului, potențialul membranei neuronale și protecția neuronilor împotriva ROS. Cu toate acestea, mecanisme mai detaliate trebuie încă elucidate în studiile viitoare nu numai pentru a optimiza aplicarea clinică a tratamentului KD în epilepsie, ci și pentru a dezvolta ținte medicamentoase noi și strategii terapeutice.

CONSENTIMENTUL PENTRU PUBLICARE

MULȚUMIRI

Această lucrare a fost susținută de Fundația pentru Științe Naturale din China (31571126 și 31300850) și de Programul Norman Bethune de la Universitatea Jilin (2015212).

CONFLICTUL DE INTERES

Autorii nu declară niciun conflict de interese, financiar sau de altă natură.