Abstract

OBIECTIV Acest studiu a determinat efectele terapiei cu insulină versus liraglutidă asupra grăsimilor hepatice la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 controlat necorespunzător cu terapia cu agenți orali, inclusiv metformină.

efectele

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII Treizeci și cinci de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 controlat inadecvat în monoterapie cu metformină sau în combinație cu alte medicamente antidiabetice orale au fost randomizați pentru a primi insulină glargină sau terapie cu liraglutidă timp de 12 săptămâni. Fracția de grăsime a densității de protoni hepatici (PDFF) a fost măsurată prin MRS. PDFF hepatic mediu, volumul total hepatic și indicele total de grăsime hepatică au fost măsurate prin RMN. Testul Student t, testul exact Fisher și ANOVA cu măsuri repetate au fost utilizate pentru analiza statistică.

REZULTATE Tratamentul cu insulină a fost asociat cu o îmbunătățire semnificativă a hemoglobinei glicate (7,9% până la 7,2% [62,5 până la 55,2 mmol/mol], P = 0,005) și o tendință spre o scădere a MRS-PDFF (12,6% până la 9,9%, P = 0,06) și o scădere semnificativă a RMN-PDFF hepatică medie (13,8% până la 10,6%, P = 0,005), volumul hepatic (2,010,6 până la 1,858,7 ml, P = 0,01) și indicele total de grăsime hepatică (304,4 vs. 209,3% ⋅) mL, P = 0,01). Tratamentul cu liraglutidă a fost, de asemenea, asociat cu o îmbunătățire semnificativă a hemoglobinei glicate [7,6% până la 6,7% [59,8 până la 50,2 mmol/mol], P 94 cm pentru bărbați și> 80 cm pentru femei.

Pacienții au fost excluși dacă au contraindicații pentru RMN (de exemplu, implanturi metalice, stimulatoare cardiace sau claustrofobie); diabet de tip 1 sau episoade de cetoacidoză; boală debilitantă majoră, inclusiv tulburări maligne; sau dovezi în ultimele 6 luni de boli cardiace semnificative sau accident vascular cerebral, inclusiv infarct miocardic, angină pectorală instabilă, bypass coronarian și/sau angioplastie coronariană transluminală percutană, insuficiență cardiacă congestivă (New York Heart Association Functional Classification III-IV) sau inimă ischemică severă boală. Criteriile de excludere au inclus, de asemenea, pacienții cărora li s-au administrat insulină sau tiazolidindioni cu 3 luni înainte de screening, un nivel seric de creatinină> 150 mmol/L sau o rată estimată de filtrare glomerulară Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Caracteristici demografice, biochimice și imagistice de bază

Dintre cei randomizați la grupul cu insulină glargină, doza zilnică a fost de 22,4 ± 15,6 UI la sfârșitul studiului. Dintre cei randomizați la grupul cu liraglutidă care a finalizat studiul, doza zilnică a fost de 1,3 ± 0,5 mg.

Efectul insulinei și liraglutidei asupra glicemiei

Tratamentul cu insulină glargină a avut ca rezultat o îmbunătățire semnificativă a glucozei plasmatice în repaus alimentar (8,4 până la 6,4 mmol/L, P = 0,001) și HbA1c (7,9% până la 7,2% [62,5 mmol/mol până la 55,2 mmol/mol], P = 0,005). Tratamentul cu liraglutidă a dus, de asemenea, la o îmbunătățire semnificativă a glucozei plasmatice în repaus alimentar (8,7-6,3 mmol/L, P

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Caracteristicile inițiale și modificările parametrilor după 12 săptămâni de tratament

Efectul insulinei și al liraglutidei asupra biomarkerilor pe bază de MR

Fracție de grăsime hepatică bazată pe MRS

Deși tratamentul cu insulină glargină pe parcursul a 3 luni a fost asociat cu o tendință spre o reducere a fracției de grăsime hepatică, astfel cum a fost evaluată prin MRS (12,6% până la 9,9%, P = 0,06), tratamentul cu liraglutid nu a arătat nicio modificare a fracției de grăsime hepatică 12,4%, P = 0,80). Aceste modificări nu au diferit semnificativ între grupurile de tratament (P = 0,16) (Fig. 1 și Tabelul 2). Un protocol MRS și RMN la momentul inițial și la sfârșitul tratamentului pentru un pacient reprezentativ este prezentat în figurile suplimentare. 1.

Efectele insulinei glargine și liraglutidei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 evaluat prin conținutul de grăsime MRS (A), RMN-PDFF hepatic (B), volumul hepatic total (C) și TLFI (D).

Fracție de grăsime hepatică bazată pe RMN

Tratamentul cu insulină glargină a dus la o scădere semnificativă a PDFF hepatic mediu, evaluat prin RMN (13,8% până la 10,6%, P = 0,005), dar tratamentul cu liraglutid nu a avut niciun efect asupra PDFF hepatic mediu (13,8% până la 12,2%, P = 0,15). Aceste modificări nu au diferit semnificativ între grupurile de tratament (P = 0,34) (Fig. 1 și Tabelul 2).

Volumul ficatului

Deși tratamentul cu insulină glargină a redus semnificativ volumul hepatic (de la 2.010,6 la 1,858,7 ml, P = 0,01), liraglutida nu a avut efect (1,848,2 până la 1,780,3 ml, P = 0,30). Aceste modificări nu au diferit semnificativ între grupurile de tratament (P = 0,34) (Fig. 1 și Tabelul 2).

În cele din urmă, tratamentul cu insulină glargină a fost asociat cu o reducere semnificativă a TLFI calculat (304,4 vs. 209,3% ⋅ mL, P = 0,01). Cu toate acestea, tratamentul cu liraglutid nu a avut niciun efect asupra TLFI (269,8 vs. 236,9% ⋅ mL, P = 0,39). Aceste modificări nu au diferit semnificativ între grupurile de tratament (P = 0,23) (Fig. 1 și Tabelul 2).

Efecte suplimentare ale insulinei și liraglutidei

Greutate corporala

Tratamentul cu insulină glargină timp de 3 luni nu a avut niciun efect asupra greutății corporale (87,1 până la 87,1 kg, P = 0,98), dar tratamentul cu liraglutidă a fost asociat cu o reducere semnificativă a greutății (87,4 până la 84,6 kg, P = 0,005). Aceste modificări au fost semnificativ diferite între grupurile de tratament (P = 0,03) (Tabelul 2).

Greutate corporală și ficat bazat pe RMN PDFF

S-a găsit o corelație pozitivă slabă între modificările greutății corporale și modificările PDFF hepatice medii (R = 0,342, P = 0,06) (Fig. 2).

Scatterplot arată relația dintre modificările greutății corporale și modificările RMN-PDFF hepatice după 12 săptămâni de tratament.

Deși tratamentul cu insulină glargină timp de 3 luni nu a avut niciun efect asupra IMC (31,2 până la 31,3 kg/m 2, P = 0,92), tratamentul cu liraglutidă a fost asociat cu o reducere semnificativă a IMC (31,3 până la 30,1 kg/m 2, P = 0,008). Aceste modificări au fost semnificativ diferite între grupurile de tratament (P = 0,04) (Tabelul 2).

Trigliceride serice

Tratamentul cu insulină glargină a dus la o creștere semnificativă a trigliceridelor serice (1,4-2,9 mmol/L, P = 0,003), în timp ce tratamentul cu liraglutidă nu a avut niciun efect semnificativ asupra trigliceridelor serice (1,9-2,6 mmol/L, P = 0,10). Aceste modificări nu au diferit semnificativ între grupurile de tratament (P = 0,21) (Tabelul 2).

Efecte adverse și conformitate

Dintre cei 17 pacienți randomizați la insulină, 3 au avut un episod de hipoglicemie non-severă, dar niciunul nu a întrerupt tratamentul. Dintre cei 18 pacienți randomizați la liraglutidă, 4 pacienți au întrerupt tratamentul prematur: 1 avea greață și diaree, 1 aveau greață și vărsături, 1 aveau dureri de cap și 1 aveau disconfort general. Rata efectelor adverse a fost similară în grupul cu insulină glargină și în grupul cu liraglutidă (18% față de 22%, P = 1,00) (Tabelul 2).

Concluzii

În acest studiu randomizat, MRS și MRI-PDFF au fost utilizate ca biomarkeri surogat pentru a compara efectul asupra steatozei hepatice a insulinei glargine sau liraglutidei ca terapie de linia a doua la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 controlat inadecvat cu terapia cu agenți orali, inclusiv metformină. Am constatat că RMN-PDFF a reușit să detecteze o reducere semnificativă a grăsimilor hepatice sub terapia cu insulină glargină. Cu toate acestea, îmbunătățirile în fracțiunea de grăsime hepatică și controlul glicemic nu au fost semnificativ diferite între grupurile de tratament cu insulină glargină și liraglutidă.

Efectul insulinei glargină și liraglutidă asupra biomarkerilor pe bază de MR

Efectul dimensiunii în reducerea steatozei observat în grupul cu insulină glargină a fost mai mare la RMN-PDFF decât la MRS. Această discrepanță minoră poate fi explicată prin metodele de eșantionare. Regiunile de interes au fost utilizate pentru a măsura fracția de grăsime bazată pe MRS, în timp ce fracția medie de grăsime hepatică pe bază de RMN a fost calculată ca o medie a PDFF pe întregul parenchim hepatic. Mai mult, prin combinarea segmentării hepatice întregi cu calculul hărților PDFF, acești biomarkeri bazați pe RMN pot eluda variabilitatea regională inerentă metodelor regionale de eșantionare.

În acest studiu controlat randomizat, utilizând aceste puncte finale de imagistică surogat, am demonstrat o reducere a sarcinii totale a grăsimii hepatice ca răspuns la terapia cu insulină la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Administrarea insulinei exogene a îmbunătățit glicemia și HbA1c prin corectarea deficitului de insulină periferică. Acest lucru sugerează că administrarea de insulină subcutanată necesară pentru a induce și menține aproape normoglicemia suprimă probabil secreția de insulină endogenă cunoscută pentru stimularea lipogenezei hepatice (6). Acest concept este liniștitor și important, deoarece mulți pacienți cu diabet de tip 2 și NAFLD trebuie tratați cu insulină pentru a obține un control glicemic adecvat.

Reducerea fracției de grăsime hepatică cu terapia cu insulină este în concordanță cu rezultatele studiilor anterioare care au utilizat MRS (6-8) sau tomografie computerizată (9) pentru cuantificarea și monitorizarea grăsimii hepatice fracționate. În paralel cu reducerea fracțiunii de grăsime hepatică, studiul nostru a relevat o scădere medie concomitentă a volumului hepatic de 152 ml în grupul tratat cu insulină. Aceste observații sunt similare cu cele din studiile umane anterioare care au arătat reducerea volumului ficatului în paralel cu scăderea grăsimilor hepatice în cadrul unei diete cu conținut scăzut de calorii (25) sau a exercițiilor fizice și a dietei (26). Mai mult, reducerea fracției de grăsime hepatică și a volumului hepatic a fost însoțită de o reducere a sarcinii totale de grăsime hepatică.

În studiul nostru, terapia cu liraglutid nu a modificat semnificativ biomarkerii greutății ficatului (MRS-PDFF, ficat mediu RMN-PDFF, volum hepatic și TLFI). Studiile anterioare au sugerat că agoniștii receptorilor GLP-1, cum ar fi liraglutida și exenatida, ar îmbunătăți steatoza hepatică la modelele animale (27,28), în seriile de cazuri umane (29) și în studiile prospective non-randomizate (30,31). Cu toate acestea, în cadrul studiului controlat randomizat Eficacitatea și acțiunea Liraglutidă în diabet (LEAD) -2 substudiu, a existat o tendință nesemnificativă către o reducere a steatozei hepatice, evaluată prin tomografie computerizată cu raportul de atenuare a ficatului la splină, numai pentru cei 23 de pacienți cărora li s-au administrat doze mai mari (1,8 mg) de liraglutidă (11,32). Este posibil ca creșterea postprandială a secreției de insulină în circulația portală și scăderea secreției de glucagon indusă de analogii GLP-1 să favorizeze lipogeneza și, prin urmare, să explice lipsa efectului liraglutidei asupra steatozei hepatice observată în studiul actual. Vor fi necesare studii mai mari și mai lungi pentru a confirma efectul insulinei și al analogilor GLP-1 asupra steatozei hepatice.

Efecte suplimentare ale insulinei și liraglutidei

Având în vedere că grăsimea hepatică poate reflecta adipozitatea țesuturilor, am evaluat măsurile antropometrice pentru a determina dacă alte depozite de grăsime au fost afectate în mod similar de tratamentul cu insulină glargină și liraglutidă. La pacienții randomizați la terapia cu insulină, nu s-a constatat nicio modificare a greutății și a IMC, în ciuda unei reduceri a biomarkerilor pe bază de MR ai greutății ficatului. Acest studiu a inclus pacienți cu HbA1c ușor crescut la momentul inițial, care ar fi putut contribui la greutatea și stabilitatea IMC la pacienții randomizați la insulină glargină. Creșterea modestă în greutate observată la acești pacienți este în concordanță cu rezultatele celui mai mare studiu randomizat privind introducerea timpurie a insulinei (33). Este posibil ca includerea pacienților cu o HbA1c inițială mai mare tratați cu insulină să fi dus la creșterea în greutate datorită corectării unei stări catabolice.

Interesant este că îmbunătățirea IMC la pacienții randomizați la terapia cu liraglutidă nu a fost asociată cu modificări concomitente ale sarcinii grăsimilor hepatice. Acest lucru indică faptul că diferite intervenții pot avea efecte discordante asupra depunerii de grăsime. O observație similară a fost făcută recent de Jonker și colab. (34), care au descoperit un efect discordant al exercițiului fizic asupra țesutului adipos visceral și epicardic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Am observat în mod neașteptat o creștere semnificativă a trigliceridelor serice discordante cu scăderea grăsimii hepatice la pacienții randomizați la terapia cu liraglutidă. Această constatare a fost incompatibilă cu rezultatele anterioare ale unei meta-analize efectuate de Chaudhuri și colab. (35), care a raportat efecte favorabile ale insulinei glargine asupra profilurilor lipidice plasmatice. Ca o explicație potențială, presupunem că acțiunea îmbunătățită a insulinei în ficat poate crește absorbția și utilizarea glucozei pentru lipogeneză, reducând în același timp rata de sinteză și secreție a apolipoproteinei B. Pe de o parte, acest lucru ar promova generarea de trigliceride mai puține, dar mai mari. VLDL bogat și poate explica creșterea trigliceridelor plasmatice în post cu insulină. Pe de altă parte, reducerea grăsimii hepatice poate fi secundară influxului hepatic redus de acizi grași datorită acțiunii îmbunătățite a insulinei în țesutul adipos alb.

Limitări

Studiul nostru are unele limitări, inclusiv alegerea MR, mai degrabă decât biopsia hepatică ca standard de referință. Având în vedere natura exploratorie a punctului nostru final principal la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 controlat necorespunzător, dar altfel nu se știe că au boli hepatice cronice, efectuarea biopsiilor hepatice inițiale și la sfârșitul tratamentului, chiar și într-un cadru de cercetare, nu ar fi fost acceptabile din punct de vedere etic ).

Deși modificări ale fracțiunii de grăsime hepatică au fost observate în acest studiu, durata intervenției a fost probabil prea scurtă pentru a se aștepta la modificări ale inflamației hepatice sau fibrozei care s-ar traduce prin modificări ale rigidității. Mai mult, un studiu mai lung ar fi favorizat terapia cu agonist GLP-1 în ceea ce privește pierderea în greutate corporală și, eventual, o reducere concomitentă a fracției de grăsime hepatică. Cu toate acestea, durata de 12 săptămâni a studiului nostru a fost suficientă pentru a aborda punctul final principal și a fost justificată de normalizarea transaminazelor, un alt marker surogat al răspunsului la tratament, în acest interval, într-un studiu randomizat anterior care a evaluat efectul unei tiazolidindione la pacienți. cu diabet de tip 2 (18). Mai mult, această durată a intervenției a fost suficientă pentru a demonstra îmbunătățiri ale conținutului de trigliceride hepatice, măsurate de MRS într-un studiu anterior (20).

În plus, studiul nostru a avut o dimensiune a eșantionului relativ mică. Cu toate acestea, dimensiunea eșantionului a fost calculată a priori pe baza estimărilor obținute din studii RM similare (6.18-20). Mai mult, măsurătorile continue și variațiile mai mici obținute prin metode bazate pe MR, comparativ cu gradarea ordinală a steatozei hepatice prin histopatologie, permit mărimilor mai mici ale eșantionului să exploreze tendințele tratamentului în studiile pe termen scurt (14).

O altă limitare a fost rata substanțială a abandonului în grupul de tratament cu liraglutidă. Spre deosebire de episoadele de hipoglicemie cauzate de insulină, reacțiile adverse gastrointestinale majore au determinat pacienții din grupul cu liraglutidă să oprească tratamentul înainte de 12 săptămâni. Cu toate acestea, analiza primară a fost concepută ca o analiză intenționată de tratat. Mai mult, rata efectelor adverse gastrointestinale observate în acest studiu a fost similară cu cele raportate în literatură, iar rata retragerii pacientului a fost similară cu cea observată în studiile clinice randomizate mai mari (11,37,38).

Concluzie

Acest studiu clinic randomizat a arătat că administrarea terapiei cu insulină glargină subcutanată a redus povara grăsimii hepatice, deși îmbunătățirile în fracția de grăsime hepatică și controlul glicemiei nu au fost semnificativ diferite de cele din grupul cu liraglutidă. Această reducere a greutății ficatului în terapia cu insulină este liniștitoare și importantă, deoarece mulți pacienți cu diabet de tip 2 și NAFLD trebuie tratați cu insulină pentru a obține un control glicemic adecvat. Toate modificările în biometria grăsimilor hepatice au fost detectate prin RMN. Această observație sugerează că acești biomarkeri neinvazivi, care necesită o combinație de segmentare hepatică și hărți RMN-PDFF, pot detecta modificări secundare precoce ale terapiei medicamentoase. Studiile viitoare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 pot utiliza acești biomarkeri neinvazivi pentru a evalua dezvoltarea încărcăturii de grăsime hepatică, progresia acesteia și răspunsul la tratament în cadrul studiilor clinice mai mari.