Abstract

fundal

Deși numărul agenților antihiperglicemici a crescut semnificativ, sulfonilureele (în special gliclazida) rămân o opțiune importantă din cauza unei varietăți de factori pentru pacienți și a sistemului de sănătate. Studiul EASYDia din lumea reală, observațională și internațională a evaluat eficacitatea eliberării modificate de gliclazidă (MR) 60 mg la persoanele cu diabet zaharat de tip 2 cu o gamă largă de antecedente de diabet zaharat, indicele de masă corporală (IMC) și tratament antihiperglicemic de fond.

Metode

Un total de 7170 de participanți din opt țări, cu vârsta ≥ 35 de ani cu HbA1c ≥ 7,5% și netratate cu insulină, li s-au prescris 30-120 mg gliclazidă MR 60 mg o dată pe zi. Obiectivele HbA1c au fost individualizate și administrarea dozelor a fost susținută, după cum este necesar, pe parcursul studiului de 6 luni. În această subanaliză post-hoc, criteriile finale de eficacitate au fost analizate în funcție de nivelurile de bază stratificate HbA1c, greutatea și regimurile de scădere a glucozei. Au fost documentate episoade de hipoglicemie care necesită asistență.

Rezultate

La momentul inițial, vârsta medie a fost de 58,9 ani, HbA1c 8,8%, IMC 30,1 kg/m2 și durata diabetului zaharat de 5,1 ani. La sfârșitul studiului, s-au observat îmbunătățiri semnificative clinic ale HbA1c (variație medie - 1,78%) pe toate straturile de bază HbA1c (> 7,0 până la ≤ 8,0%,> 8,0 până la ≤ 9,0%,> 9,0 până la ≤ 10,0% și> 10,0%), Clasificări IMC (18,5 până la 2) și indiferent de regimul inițial de tratament al diabetuluiP 2 care au înregistrat pierderi în greutate de 0,9 și respectiv 2,2 kg (P 2 subgrupuri au câștigat o medie de 0,5 kg (P 2. Persoanele cu cel mai ridicat nivel de bază HbA1c și IMC au cunoscut cele mai mari îmbunătățiri ale HbA1c și ale greutății.

Înregistrarea procesului Registrul ISRCTN ISRCTN00943368 la 1 iulie 2011

fundal

Acțiunea în diabetul și bolile vasculare: studiul evaluării controlate cu eliberare modificată Preterax și Diamicron (ADVANCE) [1,2,3] a demonstrat că titrarea progresivă a unei formulări cu eliberare modificată (MR) a gliclazidei ca parte a unui regim de tratament intensiv asigură glicemie consistentă. control asociat cu beneficii pe termen lung asupra obiectivului combinat microvascular și macrovascular. În ciuda disponibilității unor clase mai noi de agenți antihiperglicemici, sulfonilureele (în special gliclazida) își păstrează încă o poziție importantă în gestionarea diabetului, din considerente legate de familiaritate, recomandări de orientare, cost și acoperire, 11.12].

Cu scopul general de a îmbunătăți aderența, formularea gliclazidă MR 60 mg o dată pe zi (QD) este disponibilă sub formă de tablete cu scoruri pentru a permite o titrare convenabilă. Eficacitatea și tolerabilitatea acestei comprimate de gliclazidă au fost evaluate în studiul real ObsErvationAl pentru a analiza titrarea Diamicron MR 60 mg în practica clinică zilnică la o populație numeroasă cu diabet de tip 2 necontrolat (EASYDia). După 6 luni de titrare ascendentă progresivă, indivizii din cohorta EASYDia au experimentat un control glicemic semnificativ îmbunătățit, pierderea ușoară în greutate și evenimente rare de hipoglicemie [13]. Descriem aici eficacitatea temporală și asociată dozei gliclazidei MR 60 mg, modul în care eficacitatea a variat cu caracteristicile inițiale ale participanților și implicațiile clinice potențiale ale acestor observații.

Metode

Conduita studiului și populația

EASYDia a fost un studiu observațional internațional, deschis, non-randomizat, non-comparativ (ISRCTN00943368) care a fost realizat în conformitate cu standardele și principiile Declarației de la Helsinki. Aprobarea etică a fost consimțământul informat specific site-ului și scris obținut la sau înainte de vizita de bază.

Screeningul a avut loc din iulie 2011 până în februarie 2014 la 596 de locații din opt țări (Armenia, Georgia, Liban, Malaezia, Rusia, Slovenia, Elveția și Turcia). Potențialii participanți au fost obligați să îndeplinească toate criteriile următoare: ≥ 35 de ani cu diabet zaharat de tip 2, HbA1c ≥ 7,5% și fie fără tratament sau utilizând terapii anti-hiperglicemice non-insulinice. Persoanele însărcinate sau care alăptau, au prezentat reacții hipersensibile la sulfoniluree, au prezentat insuficiență hepatică sau renală severă (clearance-ul creatininei de la 7,0 la ≤ 8,0%,> 8,0 la ≤ 9,0%,> 9,0 la ≤ 10,0% și> 10,0%), corp indicele de masă (IMC 18,5 până la 2) și regimurile anterioare de scădere a glucozei. În ceea ce privește hipoglicemia, pe formularele de raportare a cazului au fost colectate doar episoade severe. Incidentele hipoglicemice severe au fost clasificate ca fiind asociate cu disfuncții ale sistemului nervos central tranzitoriu fără altă cauză aparentă, în care individul nu a putut să se trateze și a solicitat asistență de la o altă parte.

Analize statistice

Datele demografice și alte caracteristici de bază sunt raportate pentru setul inclus. Informațiile FPG și HbA1c au fost derivate din setul de analiză completă [FAS; participanții care au luat cel puțin o doză din tratamentul de studiu care li s-au prescris și au avut cel puțin o valoare inițială și o valoare post-inițială a FPG (sau HbA1c) la dosar]. Rezultatele greutății au fost calculate din setul de siguranță. Cu excepția cazului în care se specifică altfel, datele sunt prezentate ca media (deviație standard, SD). Modificările față de valorile de bază corespunzătoare au fost evaluate cu un test de rang semnat Wilcoxon și un interval de încredere 95% pe două fețe. Semnificația statistică a fost stabilită la un nivel neajustat P valoarea

Rezultate

Caracteristicile de bază ale cohortei EASYDia

S-au raportat caracteristicile de bază ale cohortei EASYDia (N = 7170) [13]. Detalii specifice populației de bază stratificate cu HbA1c și IMC sunt prezentate în Tabelul 1. Pe scurt, aproximativ două cincimi dintre participanții la EASYDia erau bărbați; vârsta inițială a cohortei a fost de 58,9 (10,6) ani, IMC 30,1 (5,0) kg/m 2, FPG 10,2 (2,8) mmol/L și HbA1c 8,8 (1,3)%. Peste 44% dintre participanții la EASYDia au avut un IMC inițial care a fost de 30 kg/m2 sau mai mare, în timp ce 12 și 42% au documentat valori ale IMC de 18,5 până la 24,9 și, respectiv, de la 2,0 la 2, respectiv la momentul inițial. Aproximativ două treimi dintre participanți au avut un nivel inițial de HbA1c care a fost> 8,0%. Aproximativ jumătate din cohortă a fost diagnosticată recent, ceea ce a determinat durata inițială a diabetului zaharat la 5,1 (4,4) ani. Metformina a fost cel mai frecvent utilizat agent antihiperglicemic oral la intrarea în studiu. Atunci când se iau în considerare profilurile de terapie antihiperglicemiantă pre-studiu, majoritatea participanților au fost fie naivi pentru medicamente, fie tratați cu monoterapie cu metformină; foarte puțini au fost tratați cu terapie duală care a inclus fie o sulfoniluree, fie un DPP-4i în combinație cu metformină.

Eficacitatea gliclazidei MR

Doza incrementală a gliclazidei MR, pe o perioadă de 6 luni (durata medie efectivă a tratamentului în FAS a fost de 5,6 ± 1,1 luni) a fost raportată anterior ca fiind asociată cu îmbunătățiri temporale ale controlului glicemic în cohorta EASYDia [13]. Într-adevăr, aceste beneficii au fost evidente în termen de 3 luni de la inițierea studiului. În lunile 3 și 6, nivelurile FPG pentru întreaga cohortă au fost în medie de 7,1 (1,7) și respectiv 6,8 (1,7) mmol/L; aceasta a reprezentat o îmbunătățire de 3,4 (2,8) mmol/LP FIG. 1

eficacitatea

Analiza datelor în conformitate cu HbA1c de bază a relevat reduceri semnificative ale HbA1c la nivel general (P 10,0%) și cel mai mic din stratul cu cele mai mici valori inițiale ale HbA1c (> 7,0– ≤ 8,0%) (Fig. 2a). Îmbunătățirile în controlul glicemic au fost evidente încă din luna 3 în toate cele patru straturi de bază HbA1c (Fig. 2b). De remarcat, în luna a 6-a, aproape jumătate dintre cei din grupul inițial HbA1c> 10,0% au atins un HbA1c ≤ 7,0%. Un interes suplimentar este observația că, în luna a 3-a, toate cele patru subgrupuri de bază HbA1c includeau indivizi al căror HbA1c scăzuse sub 6,5% (Fig. 2b).

Pentru a determina dacă îmbunătățirile glicemice observate cu terapia cu gliclazidă MR au variat în funcție de starea IMC, îmbunătățirile HbA1c au fost analizate în funcție de categoriile BMI inițiale predefinite. În special, o îmbunătățire consecventă și semnificativă a HbA1c de 1,80% (P 2) la luna 6.

Stratificarea în conformitate cu schemele de tratament pentru diabet înaintea studiului, printre care au fost trecerea de la o altă sulfoniluree sau un inhibitor al dipeptidil peptidazei-4 (DPP-4i), a relevat îmbunătățiri semnificative ale HbA1c cu gliclazidă MR în toate cele patru straturi examinate (Fig. 3a; P FIG. 3

Greutatea de închidere a studiului de 81,7 (13,8) kg pentru întreaga cohortă a reprezentat o diferență de greutate față de valoarea inițială de - 1,3 (4,6) kg pe parcursul a 6 luni. De remarcat, în timp ce cele două subgrupuri cu intervale mai mari de IMC (25,0-2) au înregistrat pierderi de greutate semnificative statistic în luna a 6-a (ambele P 2 a câștigat o medie de 0,54 (4,04) kg în aceeași perioadă de timp (Fig. 4; P FIG. 4

Tolerabilitatea gliclazidei MR

Patru dintre participanții la EASYDia (0,06%) au raportat că s-au confruntat cu un total de cinci episoade severe de hipoglicemie, dintre care 1 s-a stabilit că nu are legătură cu intervenția studiului. În momentul în care au experimentat episoadele lor de hipoglicemie, doi dintre cei trei indivizi ale căror apariții hipoglicemiante erau suspectate a fi studiile legate de droguri luau 90 mg de gliclazidă MR. Toate evenimentele de hipoglicemie suspectate a fi legate de utilizarea și titrarea progresivă a gliclazidei MR au fost rezolvate cu promptitudine.

Discuţie

Raportăm aici că dozarea incrementală a gliclazidei MR 60 mg QD în decurs de 6 luni a fost bine tolerată și a condus la reduceri semnificative și semnificative clinic ale HbA1c, încă din 3 luni, la persoanele cu diabet de tip 2, care nu au fost tratate cu insulină și cu o gamă largă de bază HbA1c. În plus, îmbunătățirile HbA1c de aproximativ 1,80% au fost documentate la indivizi, indiferent dacă au avut un IMC sănătos sau dacă IMC-ul lor a fost de 25,0 kg/m2 și mai mare. De remarcat, valorile inițiale ale IMC de 25,0 kg/m2 și mai mari au fost asociate cu pierderi semnificative în greutate. După cum sa văzut cu mulți agenți antihiperglicemici, participanții cu cele mai ridicate niveluri inițiale de HbA1c și IMC au experimentat cele mai mari îmbunătățiri ale HbA1c și ale greutății, în timp ce inversul a fost adevărat pentru cei din cele mai scăzute niveluri de bază HbA1c și IMC.

În ultimii 5 ani s-a înregistrat un flux constant de publicații axate pe siguranța cardiovasculară și renală, precum și pe semnalele de eficacitate ale medicamentelor noi pentru diabet în cohorte mari de diabet de tip 2, dintre care majoritatea au cunoscut boli cardiovasculare [14,15,16,17, 18,19,20,21,22,23]. În timp ce rezultatele acestor megatriale au generat multă emoție, deși alături de unele îngrijorări cu privire la noile clase de agenți antihiperglicemici, sulfonilureele, în special gliclazida, rămân o opțiune importantă de tratament pentru mulți medici și pacienți, când nivelurile de glucoză rămân crescute în ciuda dozei maxime tolerabile de metformină. [4,5,6,7,8,9,10,11,12].

În afară de metformină, singurul alt agent antihiperglicemic pe cale orală, citat în versiunea din 2017 a Organizației Mondiale a Sănătății, Model Model List of Essential Medicines, este gliclazida [9]. Pe aceeași linie, mai multe linii directoare naționale [6, 10, 11] poziționează în prezent gliclazida ca a doua linie de alegere, una recomandă inițierea timpurie a gliclazidei MR sau glimepiridei [12], în timp ce alta [4] sugerează adăugarea unei sulfoniluree, o DPP- 4i, pioglitazonă sau o combinație duală a celor trei atunci când monoterapia cu metformină tolerată maxim nu atinge rezultatul glicemic dorit. De remarcat, gliclazida MR este recomandată și utilizată pe scară largă pentru tratamentul diabetului în timpul Ramadanului [24,25,26], perioadă în care postul prelungit poate face dificilă gestionarea glicemiei. Recomandările acestor grupuri profesionale susțin în mod clar rolul continuu al gliclazidei MR în managementul contemporan al diabetului.

Riscul de hipoglicemie rămâne un aspect important al tratamentului și reprezintă o barieră majoră în calea aderenței medicamentelor, împiedicând astfel atingerea țintelor glicemice. Episoadele severe de hipoglicemie au fost mai puțin frecvente, chiar și în rândul participanților cu creșteri modeste ale glicemiei, cu doar cinci incidente raportate de patru participanți la EASYDia (0,06%). Cu toate acestea, la o evaluare ulterioară, sa observat că doar trei dintre acești indivizi au prezentat un total de patru evenimente despre care se suspectează că sunt legate de gliclazidă (0,04%). Aparițiile mai puțin frecvente de hipoglicemie severă fac obiectul riscului scăzut de hipoglicemie (comparativ cu alte sulfoniluree) raportat cu gliclazidă MR în studiile recente de cohortă retrospectivă (P 2 și mai mare au înregistrat, de asemenea, o pierdere semnificativă în greutate. Foarte important, raritatea evenimentelor severe de hipoglicemie observate la tratamentul cu gliclazidă diminuează o preocupare importantă care înconjoară în mod obișnuit clasa de sulfoniluree. În general, aceste date evidențiază faptul că regimul de gliclazidă MR descris este o opțiune eficientă pentru o mare varietate de indivizi tratați fără insulină cu diabet și control glicemic inadecvat.

Abrevieri

Acțiune în diabet și boli vasculare: evaluare controlată cu eliberare modificată Preterax și Diamicron

indicele de masa corporala

Studiu ObsErvationAl pentru a analiza titrarea Diamicron MR 60 mg în practica clinică zilnică la o populație numeroasă cu diabet de tip 2 necontrolat