Abstract

OBIECTIV Clearance-ul insulinei hepatice este un regulator semnificativ al homestazei glucozei. Am emis ipoteza că îmbunătățirea ratelor de eliminare a insulinei (ICR) în condiții de repaus alimentar și ca răspuns la glucoza orală și intravenoasă (IV) s-ar îmbunătăți în mod similar după bypassul gastric Roux-en-Y (RYGB) și bandarea gastrică ajustabilă (AGB) ca funcție de scădere în greutate; diferența de ICR după stimularea glucozei pe cale orală și IV va fi sporită după RYGB în comparație cu AGB, efect mediat de peptida de tip glucagon 1 (GLP-1).

orală

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII În studiul 1, ICR a fost calculat în condiții de repaus alimentar (F-ICR), după glucoză orală (O-ICR) și după o clemă de glucoză IV isoglicemiantă (IV-ICR) la indivizi dintr-o cohortă stabilită cu diabet zaharat de tip 2 T2DM ) înainte, după o pierdere în greutate de 10%, și la un an după RYGB (n = 22) sau AGB (n = 12). În studiul 2, O-ICR a fost studiat într-o cohortă separată de indivizi cu T2DM (n = 22), înainte și la 3 luni după RYGB, cu și fără perfuzie de exendină (9-39).

REZULTATE În studiul 1, vârsta, IMC, durata și controlul T2DM și ICR nu au diferit între preintervenția RYGB și AGB. Pierderea în greutate la 1 an a fost de două ori mai mare după RYGB decât după AGB (31,6 ± 5,9% vs. 16,6 ± 9,8%; P 600 ng/dL). Remisiunea diabetului a fost definită utilizând criteriile Asociației Americane a Diabetului, cu HbA1c Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Comparație între AGB și RYGB la 10% pierdere în greutate și la 1 an după RYGB

Efectul intervenției chirurgicale asupra greutății, remisiunii diabetului și sensibilității la insulină

Modificări ale clearance-ului insulinei după 75-g OGTT (O-ICR) înainte de (Pre) și la 3 luni după (3M) RYGB cu soluție salină (Sal) și EX9. Media ± SE.

Relația ICR cu ISR și insulinemie

În cohortele 1 și 2, ICR nu s-a corelat cu ISR în niciun moment sau în nici o condiție (datele nu sunt prezentate). Cu toate acestea, ICR s-a corelat negativ cu insulinemia, atât în ​​timpul IV cât și în stimuli orali în cohorta 1 (date neprezentate) și după RYGB în cohorta 2 (preoperatorie R = -0.393, P = 0.070; 3 luni după R = -0.611, P = 0,003; 3 luni cu EX9 R = -0,387, P = 0,075).

Concluzii

Principalele noastre constatări sunt următoarele. 1) F-ICR, IV-ICR și O-ICR cresc semnificativ la 1 an după pierderea chirurgicală în greutate, indiferent de tipul procedurii chirurgicale. 2) La 10% pierderea în greutate, RYGB a cauzat ICR mai mare (F-ICR, O-ICR și IV-ICR), în timp ce AGB a crescut doar IV-ICR, în ciuda unei cantități similare de pierdere în greutate. 3) Diferența dintre O-ICR și IV-ICR se accentuează după RYGB în comparație cu AGB. 4) În ciuda unei pierderi în greutate mult mai mari, O-ICR sunt similare la 1 an după RYGB și AGB; GLP-1 endogen poate fi unul dintre mecanismele prin care O-ICR este relativ suprimat după RYGB.

Datele noastre arată o îmbunătățire rapidă a F-ICR după RYGB la persoanele cu T2DM; acest lucru este evident după pierderea în greutate de 10% și este susținut până la 1 an după operație. Acest lucru este similar cu descoperirile lui Bojsen-Møller și colab. (23) care prezintă, de asemenea, o creștere rapidă a ICR la 1 săptămână și 3 luni după RYGB, precum și la 12 luni, la 32 de subiecți cu T2DM. Interesant, datele noastre nu arată nicio modificare semnificativă în F-ICR după AGB, în ciuda aceleiași cantități de pierdere în greutate (10%). Acest lucru sugerează fie adaptări fiziologice diferite la RYGB în comparație cu AGB în perioada postoperatorie timpurie, fie poate un rol pentru rata pierderii în greutate, adică restricție calorică, care este mai pronunțată după RYGB, pe ICR. Într-adevăr, s-a dovedit că o dietă calorică foarte scăzută de 500 kcal/zi crește F-ICR după 3 săptămâni (24).

În acord cu ipoteza noastră, IV-ICR se îmbunătățește în mod similar după RYGB și AGB, poate ca o funcție a pierderii în greutate; această creștere este semnificativă în ambele grupuri după 10% pierderea în greutate și la 1 an când IV-ICR este semnificativ mai mare în grupul RYGB, în raport cu pierderea mai mare în greutate după RYGB comparativ cu AGB (31,6% față de 16,6%). Îmbunătățirea mai mare a F-ICR sau IV-ICR după RYGB comparativ cu AGB ar putea fi legată de o reducere mai mare a grăsimilor hepatice după RYGB (25). Un studiu longitudinal prospectiv pe 5 ani arată o reducere superioară a bolii hepatice grase cu RYGB comparativ cu AGB, determinată în principal de o scădere mai mare în greutate (26). De asemenea, este posibil ca restricția calorică să fie mai mare la o lună după RYGB comparativ cu primele luni după AGB. Dieta era necontrolată în cohortele noastre chirurgicale; alte studii, cu toate acestea, arată că restricția calorică de 500-600 kcal/zi timp de 8 săptămâni a dus la o creștere de 11% a ICR în timpul unui OGTT (7).

O-ICR crește numai după RYGB după 10% pierdere în greutate. Datele noastre sunt similare cu cele ale lui Bunt și colab. (22), care a raportat recent creșteri semnificative ale ICR în timpul unui test de masă mixtă după RYGB, dar nu după AGB, la 2 luni de la intervenție. Bunt și colab. (22) nu s-au ajustat pentru diferențele de scădere în greutate, iar subiecții lor au slăbit de două ori mai mult după RYGB decât după AGB. Creșterea O-ICR în perioada postoperatorie timpurie RYGB poate fi legată de livrarea modificată de nutrienți, înainte de pierderea semnificativă în greutate. Acest lucru a fost ilustrat într-un studiu la subiecți cu și fără T2DM care au avut O-ICR mai mare atunci când substanțele nutritive au fost livrate direct în jejun, în comparație cu duodenul (27).

Pierderea în greutate a fost de două ori cantitatea de AGB după RYGB, totuși O-ICR a crescut cu aceeași magnitudine în cele două intervenții chirurgicale la 1 an. Prin urmare, în timp ce IV-ICR și O-ICR au crescut cu aceeași magnitudine după AGB, IV-ICR a crescut mai mult decât O-ICR după RYGB, sugerând că pierderea în greutate nu este singurul factor determinant al O-ICR după RYGB și că factorii specifici RYGB poate exercita suprimarea relativă a OCR. Creșterea mai mare a ΔICR după RYGB comparativ cu AGB se poate datora creșterii concentrațiilor de incretină postprandială după RYGB (11). Într-adevăr, blocarea receptorului GLP-1 cu EX9 duce la o creștere suplimentară de 23% a O-ICR după RYGB, sugerând că GLP-1 exercită un efect supresiv relativ asupra O-ICR după această intervenție chirurgicală.

Cu toate acestea, aceste date trebuie interpretate cu prudență. Datele noastre și altele confirmă faptul că ICR este corelată negativ cu concentrațiile de insulină, dar nu și cu ISR (28). În plus, relația dintre ICR și insulinemie poate fi un proces neliniu și saturabil. Concentrațiile de insulină circulante se modifică odată cu manipularea GLP-1 după RYGB, așa cum se arată în acest studiu. Prin urmare, efectul inhibiției GLP-1 asupra ICR, independent de insulinemie, nu poate fi stabilit. Un design experimental mai bun cu o clemă de insulină în condiții de echilibru ar rezolva mai bine această întrebare.

Efectul administrării GLP-1 și/sau GIP asupra ICR este mixt, unele studii arată o creștere, iar altele nicio modificare. Administrarea liraglutidei, un agonist al receptorului GLP-1, la subiecții cu pre-T2DM duce la o scădere a clearance-ului insulinei în timpul unui test de masă mixtă comparativ cu administrarea placebo (29), la fel ca injecția GLP-1 la rozătoare (30, 31). S-a demonstrat că infuziile de GLP-1 și/sau GIP nu au niciun efect asupra ICR la oameni sănătoși tineri metabolici (32) sau la câini (33). Cu toate acestea, alte studii arată că perfuzia de GIP scade ICR hepatică la voluntarii sănătoși din punct de vedere metabolic (34), rudele de gradul I ale subiecților cu T2DM (35) și subiecților cu T2DM (36).

Este dificil de explicat de ce la o scădere în greutate de 10%, când nivelurile de GLP-1 cresc numai după RYGB, O-ICR și IV-ICR nu diferă între grupurile de intervenții chirurgicale. Acest lucru pare în contradicție cu restul datelor, sugerând un posibil efect de „factor intestinal” asupra O-ICR, independent de pierderea în greutate, după RYGB. Datele colectate la 10% s-au potrivit cu pierderea în greutate controlată pentru valoarea pierderii în greutate, conform proiectului studiului, dar nu au luat în considerare durata pierderii în greutate. În timp ce subiecții RYGB și-au pierdut 10% din greutate în 4 săptămâni, au fost necesari subiecții AGB 9 săptămâni pentru a obține aceeași pierdere în greutate. O supresie relativă a O-ICR mediată parțial de GLP-1 nu poate fi văzută acut după RYGB, într-un moment de restricție severă de calorii și poate deveni evidentă la 1 an, într-o nouă stare de echilibru energetic. Acest lucru ar necesita investigații suplimentare. Discrepanța dintre date la 1 lună și la 1 an după RYGB subliniază, de asemenea, importanța studiilor longitudinale după intervenția chirurgicală bariatrică. Grupul nostru a arătat modificări temporale ale diferitelor variabile după RYGB, cum ar fi rezerva de acid biliar (37) și varianța eliberării GLP-1, care crește în timp după operație (38).

În total, datele noastre sugerează că ICR este o componentă importantă a concentrației de insulină și a homeostaziei glucozei după pierderea chirurgicală în greutate. Confirmăm o creștere a ICR după RYGB și AGB (8,9,23). Datele noastre sugerează, de asemenea, că mecanismele potențiale, independente de pierderea în greutate, pot fi responsabile pentru o suprimare relativă a ICR postprandial după RYGB. De remarcat, Salehi și colab. (39) arată că subiecții cu neuroglicopenie postprandială după RYGB au redus ICR după un test de masă mixtă comparativ cu controalele asimptomatice.

În concluzie, pierderea chirurgicală în greutate cu RYGB și AGB duce la creșteri ale F-ICR, O-ICR și IV-ICR; cu toate acestea, creșterile F-ICR apar mai devreme după RYGB. Diferența crescută în IV-ICR și O-ICR după RYGB sugerează factori postprandiali, independenți de pierderea în greutate, care pot induce o supresie relativă a O-ICR. Deși clearance-ul insulinei este aspectul cel mai puțin studiat al metabolismului insulinei, contribuțiile sale la concentrația insulinei și la homeostazia glucozei sunt semnificative. Acest lucru este evident mai ales după RYGB, când trebuie luată în considerare creșterea ICR, deoarece nivelurile de insulină periferică singure pot subestima funcția celulelor β. Au fost necesare studii suplimentare pentru a determina determinanții exacți ai ICR după RYGB, VSG și AGB, inclusiv rolul GIP și modificările în timp după intervenție. Acest lucru ar permite o mai bună înțelegere a îmbunătățirii rapide a T2DM după RYGB și a fiziopatologiei de bază a T2DM.

Informații despre articol

Mulțumiri. Autorii mulțumesc chirurgilor bariatrici din St. Spitalul Luke’s Roosevelt care a trimis participanți; Carolina Espinosa, Daniel Baron-Brenner și Blaine Huss de la New York Obesity Nutrition Research Center care au asistat în unele dintre experimente; și participanții noștri.

Finanțarea. Studiul a fost susținut parțial de subvenții de la Institutul Național de Diabet și Boli Digestive și Rinice, Institutele Naționale de Sănătate (R01-DK-067561, R01-DK-098056, P30-DK-26687 și P30-DK-063608) și Asociația Americană a Diabetului (7-08-CR 34). LA FEL DE. a fost sprijinit de Institutul Național de Diabet și Boli Digestive și Rinice care acordă F32-DK-113747. R.D. a fost sprijinit de Institutul Național de Diabet și Boli Digestive și Rinice acordă 5T32-DK-007559-22. Această publicație a fost susținută de Centrul Național pentru Avansarea Științelor Translaționale, Institutele Naționale de Sănătate, prin grantul UL1-TR-000040.

Conținutul este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale Institutelor Naționale de Sănătate.

Dualitatea interesului. Nu au fost raportate potențiale conflicte de interese relevante pentru acest articol.

Contribuțiile autorului. LA FEL DE. ajutat cu analiza datelor și scrierea manuscriselor. M.M.H., F.R., V.M., R.D. și J.M. a colectat și analizat unele dintre date. B.Le. asistat cu analize statistice. B.La. a proiectat studiul, a colectat și a analizat datele și a scris manuscrisul. B.La. este garantul acestei lucrări și, ca atare, a avut acces deplin la toate datele din studiu și își asumă responsabilitatea pentru integritatea datelor și acuratețea analizei datelor.

Prezentare prealabilă. O parte din date au fost prezentate ca poster la cele 76 de sesiuni științifice ale Asociației Americane de Diabet, New Orleans, LA, 10-14 iunie 2016.