Leslie P. Kozak

1 Pennington Biomedical Research Center, Baton Rouge, LA 70808, SUA

mitul

Abstract

Noțiunea că țesutul adipos maro (BAT) la șoareci sau oameni menține echilibrul energetic prin arderea excesului de calorii pare incompatibilă cu biologia evoluției. Studiile efectuate pe șobolani obezi și șoareci lipsiți de UCP1 indică faptul că termogeneza indusă de dietă prin BAT este puțin probabilă.

Introducere

Conceptul că țesutul adipos maro (BAT) este un țesut termogen provine inițial din modificările morfologice ale țesutului atunci când animalele erau expuse la frig (Smith și Horwitz, 1969). Baza fiziologică pentru capacitatea enormă a BAT pentru producerea căldurii în timpul expunerii la rece aștepta aplicarea ingenioasă a microsferelor radiomarcate pentru a măsura fluxul de sânge în BAT și alte țesuturi (Foster și Frydman, 1978). Această producție de căldură a avut loc prin decuplarea mitocondriilor a fost ferm stabilită cu experimentele elegante ale lui Nicholls privind fiziologia mitocondriilor BAT și identificarea lui Ricquier a unei proteine ​​unice inductibile la frig în mitocondriile BAT (Nicholls și Locke, 1984). Prezența unor cantități mari de BAT diferențiate la nou-născuți și specii precum oile care necesită termogeneză activă la naștere pentru a proteja nou-născutul de expunerea la frig pe o pășune acoperită de zăpadă în primăvară susține că BAT a evoluat în primul rând pentru a funcționa ca un sistem termogen pentru a proteja temperatura corpului (Casteilla și colab., 1989).

Ceea ce se pune în dezbatere este dacă termogeneza BAT arde excesul de calorii într-o stare de echilibru energetic pozitiv pentru a menține homeostazia energetică ca o funcție fiziologică majoră. Acest concept a apărut din experimentele din anii 1970, când Rothwell și Stock au observat că șobolanii hrăniți cu o dietă de cafenea (compusă din alimente nedorite, bogate în grăsimi și zaharuri) au câștigat mai puțină greutate decât se aștepta din aportul caloric și au propus că excesul de calorii neexprimate arde. prin inducerea termogenezei BAT (Rothwell și Stock, 1979). În consecință, termogeneza BAT a fost propusă ca un mecanism nu numai pentru protejarea temperaturii corpului, ci și pentru protejarea împotriva obezității și a dezvoltării rezistenței la insulină.

Expunerea la rece și agoniștii receptorilor adrenergici reglează adipozitatea

Nu este necesar să se expună un animal la frig pentru a utiliza termogeneza BAT pentru a reduce obezitatea și a aduce echilibrul compoziției corpului. Mai multe studii efectuate cu șobolani Zucker, câini și șoareci cu obezitate au arătat reduceri solide ale adipozității atunci când sunt tratați cu un agonist β3-adrenergic (Robidoux și colab., 2004), deși la om, agoniștii β3-adrenergici nu au avut succes. Acest răspuns ineficient la om poate fi legat de numărul scăzut de receptori β3-adrenergici și/sau adipocite brune inductibile în grăsimea albă umană. Cu medicamentul adecvat, nu există nici un motiv evident pentru care stimularea adrenergică nu poate fi o strategie eficientă de reducere a greutății, la fel cum exercițiul este folosit în acest scop, chiar dacă funcția sa principală nu este de a regla compoziția corpului.

Dacă răspunsul oamenilor la efectele de reducere a greutății expunerii la frig sau la tratamentul cu agonist β3-adrenergic are o componentă genetică, atunci studiile genetice la șoareci pot oferi informații despre modul în care BAT poate funcționa la om (Xue și colab., 2007). După cum a analizat Spiegelman în acest număr, adipocitele brune la șoareci adulți au două origini; pot fi formate la făt din celulele progenitoare comune ale mușchilor BAT în depozite discrete de adipocite brune în regiunea interscapulară (iBAT) sau din progenitori nedefiniți în zone difuze de adipocite brune în depozitele tradiționale de grăsime albă (wBAT) de 21 de zile -soareci vechi (Xue et al., 2007). Cantitatea de iBAT dintre tulpinile de șoarece este invariantă genetic, în timp ce cantitatea de wBAT este o trăsătură genetică variabilă care implică până la opt loci de trăsături cantitative (Xue și colab., 2007). Dezvoltarea obezității într-un mediu obezogen nu este influențată de faptul dacă șoarecele poate induce BAT sau nu (Guerra și colab., 1998). În schimb, capacitatea unui șoarece obez de a reduce obezitatea ca răspuns la stimularea adrenergică prin stimulare la rece sau β3-adrenergică depinde foarte mult de variabilitatea genetică în inducerea wBAT (Guerra și colab., 1998).

BAT și termogeneză indusă de dietă

Funcția BAT dezvăluită de modelele transgenice și genetice knockout

Ablația adipocitelor brune

Experimentele elegante in vivo realizate de Foster și colegii săi ar fi trebuit să stabilească ipoteza că termogeneza BAT a fost indusă de o dietă de cafenea. Odată cu dezvoltarea tehnologiilor de dezvoltare a modelelor transgenice de expresie BAT, efectele supraexprimării și subexprimării BAT ar putea testa concluziile Foster (Tabelul 1). Când șoarecii transgenici Ucp1-DTA hrăniți cu o dietă regulată de chow au devenit obezi și rezistenți la insulină, s-a ajuns la concluzia că ablația adipocitelor brune a favorizat obezitatea prin pierderea unui mecanism termogen major (Hamann și colab., 1996). Există două probleme serioase cu concluzia că șoarecii Ucp1-DTA sunt obezi deoarece au capacitate termogenică redusă din ablația adipocitelor brune. În primul rând, nu s-a observat nicio deficiență a capacității termogene a șoarecilor Ucp1-DTA (Tabelul 1); adică șoarecii Ucp1-DTA cu 60% din adipocitele lor brune ablate au fost capabili să mențină o temperatură normală a corpului atunci când au fost expuși la o temperatură ambiantă de 4 ° C timp de până la 50 de ore. În al doilea rând, șoarecii Ucp1-DTA au fost suficient de hiperfagici pentru a explica dezvoltarea obezității (Hamann și colab., 1996). Deoarece hiperfagia a fost variabilă între trei linii și a dispărut într-o linie care și-a recuperat adipocitele brune, s-a susținut că pierderea BAT a cauzat hiperfagie.

tabelul 1

Comparația fenotipurilor de echilibru energetic ale modelelor genetice ale expresiei Ucp1/BAT