Identificare

Haloperidolul este un antipsihotic de primă generație (tipic) de mare putere și unul dintre cele mai frecvent utilizate medicamente antipsihotice utilizate la nivel mondial. 7 Deși haloperidolul a demonstrat activitate farmacologică la un număr de receptori din creier, 10 își exercită efectul antipsihotic prin antagonismul puternic al receptorului dopaminic (în principal D2), în special în cadrul sistemelor mezolimbice și mezocorticale ale creierului. Haloperidolul este indicat pentru tratamentul manifestărilor mai multor tulburări psihotice, inclusiv schizofrenie, psihoză acută, sindrom Tourette și alte stări comportamentale severe. 16 Este, de asemenea, utilizat off-label pentru gestionarea coreei asociate bolii Huntington și pentru tratamentul sughițului intratabil, deoarece este un antiemetic puternic. Medicamentele antagoniste ale dopaminei, cum ar fi haloperidolul, ameliorează însă simptomele psihotice și stările care sunt cauzate de o supraproducție de dopamină, cum ar fi schizofrenia, despre care se presupune că este cauzată de o stare hiperdopaminergică din sistemul limbic al creierului. 9

receptorii dopaminei

Utilizarea antipsihoticelor de primă generație (inclusiv haloperidol) este considerată extrem de eficientă pentru gestionarea simptomelor „pozitive” ale schizofreniei, inclusiv halucinații, voci auditive, agresivitate/ostilitate, vorbire dezorganizată și agitație psihomotorie. Cu toate acestea, această clasă de medicamente este, de asemenea, limitată de dezvoltarea tulburărilor de mișcare induse de blocajul dopaminei, cum ar fi parkinsonismul indus de medicamente, acatisia, distonia, diskinezia tardivă, precum și alte efecte secundare, inclusiv sedarea, creșterea în greutate și modificările prolactinei. Deși există studii limitate de înaltă calitate care compară haloperidolul cu antipsihoticele de primă generație cu putere mai mică, cum ar fi clorpromazina, zuclopentixolul, flufenazina și metotrimeprazina, haloperidolul demonstrează de obicei cea mai mică cantitate de efecte secundare din această clasă, dar demonstrează o dispoziție mai puternică pentru a provoca extrapiramid simptome (EPS). 6,7,8 Aceste alte antipsihotice cu potență scăzută sunt limitate de afinitatea lor mai mică pentru receptorii dopaminei, care necesită o doză mai mare pentru a trata în mod eficient simptomele schizofreniei. În plus, blochează mulți receptori, alții decât ținta primară (receptorii dopaminei), cum ar fi receptorii colinergici sau histaminergici, rezultând o incidență mai mare a efectelor secundare, cum ar fi sedarea, creșterea în greutate și hipotensiunea.

În mod interesant, studiile farmacogenetice in vivo au demonstrat că metabolismul haloperidolului poate fi modulat prin activitatea polimorfă CYP2D6 determinată genetic. Cu toate acestea, aceste constatări contrazic rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani și din studiile de interacțiune medicamentoasă in vivo. Diferențele interetnice și farmacogenetice în metabolismul haloperidolului pot explica aceste observații. 3

Medicamentele antipsihotice de prima generație au fost în mare parte înlocuite cu antipsihotice de generația a doua și a treia (atipice), cum ar fi Risperidona, Olanzapina, Clozapina, Quetiapina, Aripiprazolul și Ziprasidona. Cu toate acestea, utilizarea haloperidolului rămâne larg răspândită și este considerată punctul de referință pentru comparație în studiile cu antipsihotice de generație mai nouă. 8

Eficacitatea haloperidolului a fost stabilită pentru prima dată în studiile controlate în anii 1960. 5

Tastați structura aprobată pentru grupurile de molecule mici

Structura pentru Haloperidol (DB00502)

  • MCN-JR-1625
  • NSC-170973
  • NSC-615296
  • R-1625

Farmacologie

Haloperidolul este indicat pentru o serie de afecțiuni, inclusiv pentru tratamentul schizofreniei, pentru manifestările tulburărilor psihotice, pentru controlul ticurilor și enunțurilor vocale ale tulburării Tourette la copii și adulți, pentru tratamentul problemelor grave de comportament la copiii combativi hiperexcitabilitate explozivă (care nu poate fi explicată prin provocarea imediată). Haloperidolul este, de asemenea, indicat în tratamentul pe termen scurt al copiilor hiperactivi care prezintă activitate motorie excesivă cu tulburări de conduită însoțitoare constând din unele sau din toate simptomele următoare: impulsivitate, dificultăți de susținere a atenției, agresivitate, labilitate a dispoziției și toleranță scăzută la frustrare. Haloperidolul trebuie rezervat pentru aceste două grupuri de copii numai după eșecul răspunsului la psihoterapie sau la alte medicamente decât antipsihotice. 16

  • Greață și vărsături induse de chimioterapie (CINV)
  • Delir
  • Sindromul Gilles de la Tourette
  • Boala Huntington (HD)
  • Tulburare obsesiv-compulsivă (TOC)
  • Psihoză
  • Tulburare psihotică NOS
  • Schizofrenie
  • Reacție agresivă
  • Hiperactivitate severă
  • Tulburare severă de comportament perturbator
Contraindicații și avertismente în caseta neagră
Aflați despre datele noastre privind contraindicațiile și avertismentele pentru caseta neagră.

Utilizarea antipsihoticelor de primă generație (inclusiv haloperidol) este considerată extrem de eficientă pentru gestionarea simptomelor „pozitive” ale schizofreniei, inclusiv halucinații, voci auditive, agresivitate/ostilitate, vorbire dezorganizată și agitație psihomotorie. Cu toate acestea, această clasă este limitată de dezvoltarea tulburărilor de mișcare, cum ar fi parkinsonismul indus de medicamente, acatisia, distonia și diskinezia tardivă și alte efecte secundare, inclusiv sedarea, creșterea în greutate și modificările prolactinei. În comparație cu antipsihoticele de primă generație cu potență mai mică, cum ar fi clorpromazina, zuclopentixolul, flufenazina și metotrimeprazina, haloperidolul demonstrează de obicei cea mai mică cantitate de efecte secundare din clasă, dar demonstrează o dispoziție mai puternică pentru a provoca simptome extrapiramidale (EPS). 6,7,8 Medicamentele cu potență scăzută au o afinitate mai mică pentru receptorii dopaminei, astfel încât este necesară o doză mai mare pentru tratarea eficientă a simptomelor schizofreniei. În plus, blochează mulți receptori, alții decât ținta primară (receptorii dopaminei), cum ar fi receptorii colinergici sau histaminergici, rezultând o incidență mai mare a efectelor secundare, cum ar fi sedarea, creșterea în greutate și hipotensiunea.

Echilibrul dintre efectele dorite ale medicamentelor asupra simptomelor psihotice și efectele secundare nedorite se joacă în mare parte în căile dopaminergice ale creierului afectate de haloperidol. Căile dopaminei-D2 corticale joacă un rol important în reglarea acestor efecte și includ calea nigrostriatală, care este responsabilă de provocarea simptomelor extrapiramidale (EPS), căile mezolimbice și mezocorticale, care sunt responsabile pentru îmbunătățirea simptomelor schizofrenice pozitive și tuberoinfundibulară calea dopaminei, care este responsabilă de hiperprolactinemie.

La pacienți se poate dezvolta un sindrom care constă în mișcări diskinetice potențial ireversibile, involuntare. Deși prevalența sindromului pare a fi cea mai mare în rândul persoanelor în vârstă, în special în cazul femeilor în vârstă, este imposibil să ne bazăm pe estimările de prevalență pentru a prezice, la începutul tratamentului antipsihotic, care pacienți sunt susceptibili să dezvolte sindromul. 16

Au fost raportate cazuri de moarte subită, prelungirea intervalului QT și Torsades de Pointes la pacienții cărora li s-a administrat haloperidol. Dozele mai mari decât cele recomandate de orice formulare și administrarea intravenoasă de haloperidol par a fi asociate cu un risc mai mare de prelungire QT și Torsades de Pointes. Deși au fost raportate cazuri chiar și în absența factorilor predispozanți, se recomandă precauție deosebită în tratarea pacienților cu alte afecțiuni care prelungesc QT (inclusiv dezechilibru electrolitic [în special hipokaliemie și hipomagnezemie], medicamente cunoscute pentru prelungirea QT, anomalii cardiace subiacente, hipotiroidism și sindrom QT lung familial). 16

În asociere cu medicamente antipsihotice a fost raportat un complex de simptome potențial fatal, denumit uneori sindromul neuroleptic malign (SNM). Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, starea mentală modificată (inclusiv semnele catatonice) și dovada instabilității autonome (puls neregulat sau tensiune arterială, tahicardie, diaforeză și disritmii cardiace). Semne suplimentare pot include creatin fosfokinază crescută, mioglobinurie (rabdomioliză) și insuficiență renală acută. 16

Mecanism de acțiune

În timp ce haloperidolul a demonstrat activitate farmacologică la un număr de receptori din creier, acesta își exercită efectul antipsihotic prin antagonismul puternic al receptorului dopaminic (în principal D2), în special în cadrul sistemelor mezolimbice și mezocorticale ale creierului. Schizofrenia este teoretizată ca fiind cauzată de o stare hiperdopaminergică în sistemul limbic al creierului. Prin urmare, se crede că 9 medicamente antagonizante ale dopaminei, cum ar fi haloperidolul, îmbunătățesc simptomele psihotice prin oprirea acestei supra-producții de dopamină. Eficacitatea clinică optimă a antipsihoticelor este asociată cu blocarea a aproximativ 60% - 80% a receptorilor D2 din creier. 9

Deși mecanismul exact nu este pe deplin înțeles, se știe că haloperidolul inhibă efectele dopaminei și crește cifra de afaceri. Antipsihoticele tradiționale, cum ar fi haloperidolul, se leagă mai strâns decât dopamina însăși de receptorul dopaminei D2, cu constante de disociere care sunt mai mici decât cea pentru dopamină. 4 Se crede că haloperidolul blochează competitiv receptorii dopaminergici post-sinaptici (D2) din creier, eliminând neurotransmisia dopaminei și ducând la ameliorarea iluziilor și halucinațiilor care sunt frecvent asociate cu psihoză. Acționează în principal asupra receptorilor D2 și are un anumit efect asupra receptorilor 5-HT2 și α1, cu efecte neglijabile asupra receptorilor D1 ai dopaminei. De asemenea, medicamentul exercită o anumită blocare a receptorilor α-adrenergici ai sistemului autonom. 13

Activitatea antagonistă reglată prin receptorii dopaminei D2 din zona de declanșare chemoreceptivă (CTZ) a creierului își redă activitatea antiemetică. Dintre cei trei receptori asemănători D2, numai receptorul D2 este blocat de medicamente antipsihotice în relație directă cu abilitățile lor clinice antipsihotice.

Descoperirile clinice de imagistică a creierului arată că haloperidolul rămâne strâns legat de receptorii de dopamină D2 la omul supus scanărilor cu tomografie cu emisie de 2 pozitroni (PET) cu o pauză de 24 de ore între scanări. 4 Un efect advers comun al acestui medicament este dezvoltarea simptomelor extrapiramidale (EPS), datorită acestei legări strânse a haloperidolului de receptorul dopaminei D2.

Datorită riscului de simptome extrapiramidale neplăcute și uneori pe tot parcursul vieții, au fost descoperite și formulate medicamente antipsihotice mai noi decât haloperidolul. Disocierea rapidă a medicamentelor de receptorii dopaminei D2 este o explicație plauzibilă pentru profilul EPS îmbunătățit al antipsihoticelor atipice, cum ar fi Risperidona. Acest lucru este, de asemenea, compatibil cu teoria unei afinități mai mici pentru receptorii D2 pentru aceste medicamente. Așa cum s-a menționat mai sus, haloperidolul se leagă strâns de receptorul dopaminei, potențând riscul apariției simptomelor extrapiramidale 4 și, prin urmare, trebuie utilizat numai atunci când este necesar.

Haloperidolul este un compus extrem de lipofil și este metabolizat pe scară largă la om, ceea ce poate provoca o mare variabilitate interindividuală în farmacocinetica sa. 3

Studiile au constatat o variație largă a valorilor farmacocinetice pentru haloperidol administrat oral cu 1,7-6,1 ore raportate pentru timpul până la concentrația plasmatică maximă (tmax), 14,5-36,7 ore raportate pentru timpul de înjumătățire (t1⁄2) și 43,73 μg/L • h [interval 14,89-120,96 μg/L • h] raportat pentru ASC. 3 Haloperidolul este bine absorbit din tractul gastro-intestinal atunci când este ingerat pe cale orală, cu toate acestea, metabolismul hepatic la prima trecere scade biodisponibilitatea sa orală la 40 - 75%.

După administrarea intramusculară, timpul până la concentrația plasmatică maximă (tmax) este de 20 de minute la persoanele sănătoase sau de 33,8 minute la pacienții cu schizofrenie, cu un timp de înjumătățire mediu de 20,7 ore. 3 Biodisponibilitatea după administrarea intramusculară este mai mare decât cea pentru administrarea orală.

Administrarea decanoatului de haloperidol (forma de depozit a haloperidolului pentru tratamentul pe termen lung) în uleiul de susan are ca rezultat eliberarea lentă a medicamentului pentru efecte pe termen lung. Concentrațiile plasmatice ale haloperidolului cresc treptat, atingând concentrația maximă la aproximativ 6 zile după injectare, cu un timp de înjumătățire aparent de aproximativ 21 de zile. Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după a treia sau a patra doză. 16

Volumul distribuției

Sa constatat că volumul aparent de distribuție variază între 9,5-21,7 L/kg. 3 Acest volum mare de distribuție este în conformitate cu lipofilicitatea sa, care sugerează, de asemenea, mișcarea liberă prin diferite țesuturi, inclusiv bariera hematoencefalică.

Studiile au constatat că fracția liberă de haloperidol din plasma umană este de 7,5-11,6%. Acest lucru sa dovedit a fi comparabil în rândul adulților sănătoși, adulților tineri, pacienților vârstnici cu schizofrenie și chiar la pacienții cu ciroză hepatică. 3

Haloperidolul este metabolizat extensiv în ficat, cu doar aproximativ 1% din doza administrată excretată nemodificată în urină. 3

La om, haloperidolul este biotransformat în diverși metaboliți, inclusiv acid p-fluorobenzoilpropionic, 4- (4-clorofenil) -4-hidroxipiperidină, haloperidol redus, metaboliți piridinici și glucuronid haloperidol. La pacienții psihiatrici tratați în mod regulat cu haloperidol, concentrația gluconidei haloperidolului în plasmă este cea mai mare dintre metaboliți, urmată, în ordinea rangului, de haloperidol nemodificat, haloperidol redus și glucuronid haloperidol redus.

Se consideră că medicamentul este metabolizat în principal prin N-dezalchilare oxidativă a azotului piperidinic pentru a forma acizi fluorofenilcarbonici și metaboliți piperidinici (care par a fi inactivi) și prin reducerea butirofenone carbonilului la carbinol, formând hidroxialoperidol.

Enzimele implicate în biotransformarea haloperidolului includ citocromul P450 (CYP) incluzând CYP3A4 și CYP2D6, carbonil reductaza și enzimele uridinei di-fosfoglucozei glucuronosiltransferazei. Cea mai mare proporție a clearance-ului hepatic intrinsec al haloperidolului se realizează prin glucuronidare și urmată de reducerea haloperidolului la haloperidol redus și de oxidarea mediată de CYP.

În studiile privind dispunerea in vitro mediată de citocrom, CYP3A4 pare a fi izoforma majoră a enzimei responsabile de metabolismul haloperidolului la om. Clearance-ul intrinsec al oxidării înapoi a haloperidolului redus la compusul părinte, N-dezalchilarea oxidativă și formarea piridiniului sunt de același ordin de mărime. Acest lucru sugerează că același sistem enzimatic este responsabil pentru cele trei reacții metabolice de mai sus.

Studiile umane in vivo privind metabolismul haloperidolului au arătat că glucuronidarea haloperidolului reprezintă 50 până la 60% din biotransformarea haloperidolului și că aproximativ 23% din biotransformare a fost explicată de calea de reducere. Restul de 20 până la 30% din biotransformarea haloperidolului ar fi prin N-dezalchilare și formare de piridiniu. 3

Plasați cursorul peste produsele de mai jos pentru a vedea partenerii de reacție