Subiecte

Abstract

Transplantul de insule este o terapie promițătoare pentru diabetul de tip 1. Cu toate acestea, imunosupresia cronică pentru a controla respingerea insulelor alogene induce morbidități și afectează funcția insulelor. Celulele efectoare T sunt responsabile de respingerea alogrefelor insulelor și exprimă receptorii de moarte Fas după activare, devenind sensibili la apoptoza mediată de Fas. Aici, raportăm că imunomodularea localizată utilizând microgeluri care prezintă o formă apoptotică a ligandului Fas cu streptavidină (SA-FasL) are ca rezultat supraviețuirea prelungită a grefelor de insulă alogenă la șoarecii diabetici. Un curs scurt de tratament cu rapamicină a stimulat eficacitatea imunomodulatoare a microgelurilor SA-FasL, rezultând în acceptarea și funcționarea alogrefelor pe parcursul a 200 de zile. Supraviețuitorii au generat răspunsuri sistemice normale la antigenii donatorilor, ceea ce implică privilegiul imun al grefei și au crescut celulele reglatoare CD4 + CD25 + FoxP3 + T în ganglionii limfatici ai grefei și drenării. Ștergerea celulelor T reglatoare a dus la respingerea acută a alogrefelor de insulă stabilite. Această abordare localizată cu biomaterial imunomodulator poate oferi o alternativă la imunosupresia cronică pentru transplantul de insulă clinică.

Opțiuni de acces

Abonați-vă la Jurnal

Obțineți acces complet la jurnal timp de 1 an

doar 4,60 EUR pe număr

Toate prețurile sunt prețuri NET.
TVA va fi adăugat mai târziu în casă.

Închiriați sau cumpărați articol

Obțineți acces limitat la timp sau la articol complet pe ReadCube.

Toate prețurile sunt prețuri NET.

biomateriale

Referințe

Nakayama, M. și colab. Amorsarea și dependența efectoare de insulina B: peptida 9-23 în autoimunitatea insulelor NOD. J. Clin. Investi. 117, 1835–1843 (2007).

Roep, B. O., Arden, S. D., Devries, R. R. P. & Hutton, J. C. Clonele cu celule T de la un pacient cu diabet de tip 1 răspund la proteinele granulare secretoare de insulină. Natură 345, 632–634 (1990).

Yoon, J. W. și colab. Controlul diabetului autoimun la șoareci NOD prin expresia CAD sau suprimarea în celulele beta. Ştiinţă 284, 1183–1187 (1999).

Alejandro, R. și colab. Funcția pe termen lung (6 ani) a alogrefelor de insulă în diabetul de tip 1. Diabet 46, 1983–1989 (1997).

Boggi, U. și colab. Eficacitatea și siguranța pe termen lung (5 ani) a transplantului de pancreas singur la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. Transplantul 93, 842–846 (2012).

Shapiro, A. M. J. și colab. Studiu internațional al protocolului Edmonton pentru transplantul de insule. N. Engl. J. Med. 355, 1318–1330 (2006).

Radu, R. G. și colab. Tacrolimus suprimă eliberarea insulinei indusă de glucoză din insulele pancreatice prin reducerea activității glucokinazei. A.m. J. Fiziol. Endocrinol. Metab. 288, E365-E371 (2005).

Hernandez-Fisac, I. și colab. Diabetul indus de tacrolimus la cursurile de șobolani cu expresie suprimată a genei insulinei în insulele pancreatice. A.m. J. Transplant. 7, 2455–2462 (2007).

Haskins, K. și McDuffie, M. Accelerarea diabetului la șoareci tineri NOD cu o clonă de celule T CD4 + specifică insulelor. Ştiinţă 249, 1433–1436 (1990).

Roep, B. O. și colab. Reactivitatea auto- și aloimună la alogrefele insulelor umane transplantate la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. Diabet 48, 484–490 (1999).

Yolcu, E. S. și colab. Apoptoza ca mecanism al homeostaziei și supresiei celulelor T-reglatoare. Immunol. Cell Biol. 86, 650-658 (2008).

Ju, S. T. și colab. Interacțiunile Fas (CD95)/FasL necesare pentru moartea celulară programată după activarea celulelor T. Natură 373, 444–448 (1995).

Brunner, T. și colab. Interacțiunea Fas celulară (CD95)/Fas - interacțiunea ligand mediază apoptoza indusă de activare în hibridomele cu celule T. Natură 373, 441–444 (1995).

Arai, H., Chan, S. Y., Bishop, D. K. și Nabel, G. J. Inhibarea răspunsului aloanticorpi de către ligand CD95. Nat. Med. 3, 843–848 (1997).

Lau, H. T., Yu, M., Fontana, A. & Stoeckert, C. J. Prevenirea respingerii alogrefelor insulei cu mioblaste inginerești care exprimă FasL la șoareci. Ştiinţă 273, 109-112 (1996).

Matsue, H. și colab. Inducerea imunosupresiei specifice antigenului de către celulele dendritice „ucigașe” transfectate cu ADNc CD95L. Nat. Med. 5, 930–937 (1999).

Min, W. P. și colab. Celulele dendritice proiectate genetic pentru a exprima ligand Fas induc hiporespondență specifică donatorului și prelungesc supraviețuirea alogrefei. J. Immunol. 164, 161–167 (2000).

Tourneur, U. și colab. Expresia transgenică a ligandului CD95 pe celulele foliculare tiroidiene conferă privilegii imune alogrefelor tiroidiene. J. Immunol. 167, 1338–1346 (2001).

O'Reilly, L. A. și colab. Ligandul Fas legat de membrană este esențial doar pentru apoptoza indusă de Fas. Natură 461, 659–663 (2009).

Ottonello, L., Tortolina, G., Amelotti, M. și Dallegri, F. Ligandul solubil Fas este chemotactic pentru leucocitele polimorfonucleare neutrofile umane. J. Immunol. 162, 3601-3606 (1999).

Yolcu, E. S., Askenasy, N., Singh, N. P., Cherradi, S. E. și Shirwan, H. Modificarea membranei celulare pentru afișarea rapidă a proteinelor ca un mijloc nou de imunomodulare: celulele decorate cu FasL previn respingerea grefei insulelor. Imunitate 17, 795–808 (2002).

Yolcu, E. S. și colab. Insulele pancreatice proiectate cu proteină SA-FasL stabilesc o toleranță localizată robustă prin inducerea celulelor T reglatoare la șoareci. J. Immunol. 187, 5901–5909 (2011).

Headen, D. M., Aubry, G., Lu, H. și García, A. J. Generație bazată pe microfluidic de microgeluri polimerice sintetice biofuncționalizate controlate în funcție de dimensiune pentru încapsularea celulelor. Adv. Mater. 26, 3003-3008 (2014).

Phelps, E. A. și colab. Hidrogelul PEG bioactiv reticulat cu maleimidă prezintă cinetică de reacție îmbunătățită și reticulare pentru încapsularea celulelor și livrarea in situ. Adv. Mater. 24, 64-70 (2012).

Phelps, E. A., Headen, D. M., Taylor, W. R., Thule, P. M. și Garcia, A. J. Hidrogel bio-sintetic vasculogen pentru îmbunătățirea greutății și funcției insulelor pancreatice în diabetul de tip 1. Biomateriale 34, 4602–4611 (2013).

Yellen, P. și colab. Rapamicina în doze mari induce apoptoza în celulele canceroase umane prin disocierea complexului mTOR 1 și suprimarea fosforilării 4E-BP1. Ciclul celulei 10, 3948–3956 (2011).

Zeiser, R. și colab. Impactul diferențial al țintei de inhibare a rapamicinei asupra mamiferelor asupra celulelor T reglatoare CD4 + CD25 + Foxp3 + comparativ cu celulele T CD4 + convenționale. Sânge 111, 453–462 (2008).

Battaglia, M., Stabilini, A. și Roncarolo, M. G. Rapamicina extinde selectiv celulele T reglatoare CD4 + CD25 + FoxP3 +. Sânge 105, 4743–4748 (2005).

Basu, S., Golovina, T., Mikheeva, T., iunie, C. H. și Riley, J. L. Avangardă: inducerea mediată de Foxp3 a pim 2 permite celulelor T reglatoare umane să se extindă preferențial în rapamicină. J. Immunol. 180, 5794–5798 (2008).

Rao, R. R., Li, Q., Odunsi, K. & Shrikant, P. A. Kinaza mTOR determină soarta celulelor efector versus memorie CD8 + T prin reglarea expresiei factorilor de transcripție T-bet și Eomesodermin. Imunitate 32, 67–78 (2010).

Araki, K. și colab. mTOR reglează diferențierea memoriei celulelor T CD8. Natură 460, 108-112 (2009).

Hurez, V. și colab. Inhibarea cronică a mTOR la ​​șoareci cu rapamicină modifică celulele limfoide T, B, mieloide și înnăscute și flora intestinală și prelungește durata de viață a șoarecilor cu deficiențe imune. Celula de îmbătrânire 14, 945-956 (2015).

Bunnag, S. și colab. Expresia FOXP3 în biopsiile de transplant de rinichi uman este asociată cu respingerea și timpul după transplant, dar nu cu rezultate favorabile. A.m. J. Transplant 8, 1423–1433 (2008).

Yapici, U. și colab. Proteina FOXP3 intragraft sau ARNm în timpul respingerii acute a alogrefei renale se corelează cu inflamația, fibroza și rezultatul renal slab. Transplantul 87, 1377–1380 (2009).

Kim, J. M., Rasmussen, J. P. și Rudensky, A. Y. Celulele T de reglementare previn autoimunitatea catastrofală pe tot parcursul vieții șoarecilor. Nat. Immunol. 8, 191–197 (2007).

Lahl, K. și colab. Depleția selectivă a celulelor T reglatoare Foxp3 + induce o boală asemănătoare scorburei. J. Exp. Med. 204, 57-63 (2007).

Baidal, D. A. și colab. Bioinginerie a unui pancreas endocrin intraabdominal. N. Engl. J. Med. 376, 1887–1889 (2017).

Berman, D. M. și colab. Bioinginerie pancreasului endocrin: transplant intraomental de insule într-un eșafod biologic resorbabil. Diabet 65, 1350–1361 (2016).

Weaver, J. D. și colab. Hidrogelul vasculogen îmbunătățește supraviețuirea insulelor, greutatea și funcționarea în principalele situri extrahepatice. Știință. Adv. 3, e1700184 (2017).

Stuart, P. M. și colab. Apoptoza indusă de ligandul CD95 (FasL) este necesară pentru supraviețuirea alogrefei corneene. J. Clin. Investi. 99, 396–402 (1997).

Griffith, T. S., Brunner, T., Fletcher, S. M., Green, D. R. și Ferguson, T. A. Fop apoptoza indusă de ligand ca mecanism al privilegiului imunitar. Ştiinţă 270, 1189–1192 (1995).

Takeda, Y. și colab. Protecția alogrefelor insulelor transplantate împreună cu ligand Fas care exprimă alogrefele testiculare. Diabetologie 41, 315-321 (1998).

Kang, S. M. și colab. Expresia ligandului Fas în insulele din Langerhans nu conferă privilegii imune și le vizează în schimb pentru distrugerea rapidă. Nat. Med. 3, 738–743 (1997).

Ogasawara, J. și colab. Efect letal al anticorpului anti-Fas la șoareci. Natură 364, 806–809 (1993).

Mulțumiri

Această lucrare a fost finanțată parțial de Fundația pentru Cercetarea Diabetului Juvenil (2-SRA-2014-287-Q-R) și NIH (R21EB020107, R21AI113348, R56AI121281 și U01AI132817). Finanțare de la NIH Innovation and Leadership in Engineering Technologies and Therapies Postdoctoral Training (T90 DK097787 to MMC), a JDRF Postdoctoral Fellowship (to JDW), NIH Ruth L. Kirschstein National Research Service Award (F30AR069472 to CTJ) și a National Science Foundation Bursa absolventă (către MDH) este foarte apreciată. Mulțumim facilităților de bază de la Parker H. Petit Institute for Bioengineering and Bioscience de la Georgia Institute of Technology pentru utilizarea și asistența cu echipamente comune, servicii și expertiză.

Informatia autorului

Acești autori au contribuit în mod egal: Devon M. Headen, Kyle B. Woodward, María M. Coronel, Pradeep Shrestha.

Acești autori au supravegheat împreună această lucrare: Esma S. Yolcu, Haval Shirwan.

Afilieri

Woodruff School of Mechanical Engineering, Georgia Institute of Technology, Atlanta, GA, SUA

Devon M. Headen, María M. Coronel, Jessica D. Weaver, Michael D. Hunckler și Andrés J. García

Petit Institut for Bioengineering and Bioscience, Georgia Institute of Technology, Atlanta, GA, SUA

Devon M. Headen, María M. Coronel, Jessica D. Weaver, Michael D. Hunckler, Christopher T. Johnson și Andrés J. García

Institute for Cellular Therapeutics, Universitatea din Louisville, Louisville, KY, SUA

Kyle B. Woodward, Pradeep Shrestha, Hong Zhao, Min Tan, William S. Bowen, Esma S. Yolcu și Haval Shirwan

Departamentul de Microbiologie și Imunologie, Universitatea din Louisville, Louisville, KY, SUA

Kyle B. Woodward, Pradeep Shrestha, Christopher T. Johnson, Esma S. Yolcu și Haval Shirwan

Departamentul de Inginerie Biomedică, Universitatea din Michigan, Ann Arbor, MI, SUA

Departamentul de Inginerie Biomedicală, Georgia Institute of Technology, Atlanta, GA, SUA

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Contribuții

D.M.H. și M.M.C. a sintetizat și a caracterizat microgelurile care prezintă SA-FasL. C.T.J. și M.D.H. a efectuat studii in vivo de retenție SA-FasL. D.M.H., K.B.W., M.M.C., J.D.W., H.Z., P.S. și M.T. a efectuat studii de izolare și transplant de insule. W.S.B. a produs și a calificat proteina SA-FasL. K.B.W., P.S. și E.S.Y. a efectuat analizele de profilare imună. A.J.G., L.S., E.S.Y. și H.S. a conceput și conceput toate experimentele. D.M.H., M.M.C., E.S.Y., A.J.G. și H.S. a scris manuscrisul.

Autori corespondenți

Declarații de etică

Interese concurente

H.S. și E.S.Y. deține capitaluri proprii în FasCure Therapeutics, care are opțiunea de a licenția tehnologia SA-FasL de la Universitatea din Louisville. O cerere de brevet de invenție (SUA 62.469.802) intitulată „Biomateriale proiectate cu FasL cu funcție imunomodulatoare”, care enumeră A.J.G., H.S., E.S.Y., D.M.H. și H.Z., a fost trimis la 9 martie 2018 de Universitatea din Louisville și Georgia Tech Research Corporation pe baza rezultatelor descrise în acest manuscris.

Informatii suplimentare

Nota editorului: Springer Nature rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.