Jacob S. Stevens și Qais Al-Awqati

Departamentul de Medicină, Divizia de Nefrologie, Colegiul Medicilor și Chirurgilor Vagelos, Universitatea Columbia, New York, New York, SUA.

identificarea

Adresă corespondență către: Jacob S. Stevens sau Qais Al-Awqati, Departamentul de Medicină, Divizia de Nefrologie, Colegiul Medicilor și Chirurgilor Vagelos, Universitatea Columbia, 622 W. 168th Street, PH4-124, New York, New York 10032, SUA . Telefon: 212.305.327; E-mail: [email protected] (JSS). Telefon: 212.305.2512; E-mail: [email protected] (QAA).

Găsiți articole de Stevens, J. în: JCI | PubMed | Google Scholar

Departamentul de Medicină, Divizia de Nefrologie, Colegiul Medicilor și Chirurgilor Vagelos, Universitatea Columbia, New York, New York, SUA.

Adresă corespondență către: Jacob S. Stevens sau Qais Al-Awqati, Departamentul de Medicină, Divizia de Nefrologie, Colegiul Medicilor și Chirurgilor Vagelos, Universitatea Columbia, 622 W. 168th Street, PH4-124, New York, New York 10032, SUA . Telefon: 212.305.327; E-mail: [email protected] (JSS). Telefon: 212.305.2512; E-mail: [email protected] (QAA).

Găsiți articole de Al-Awqati, Q. în: JCI | PubMed | Google Scholar

Publicat pe 20 mai 2019 - Mai multe informații

Articol asociat:

Stiripentolul protejează împotriva nefrolitiazei cu oxalat de calciu și otrăvirii cu etilenglicol

Stiripentolul protejează împotriva nefrolitiazei cu oxalat de calciu și otrăvirea cu etilenglicol

Abstract
Autori

Marine Le Dudal, Léa Huguet, Joëlle Perez, Sophie Vandermeersch, Elise Bouderlique, Ellie Tang, Carole Martori, Nicole Chemaly, Rima Nabbout, Jean-Philippe Haymann, Vincent Frochot, Laurent Baud, Georges Deschênes, Michel Daudon, Emman

Excreția excesivă de oxalat în urină are ca rezultat formarea cristalelor de oxalat de calciu și formarea ulterioară a calculilor renali. Formele severe de hiperoxalurie, inclusiv formele genetice și cele care rezultă din otrăvirea cu etilen glicol, pot duce la boli renale în stadiu final. Intervențiile terapeutice sunt limitate și se bazează adesea pe intervenția dietetică. În acest număr al JCI, Le Dudal și colegii săi demonstrează că inhibitorul lactatului dehidrogenazei 5 (LDH5) stiripentol reduce excreția de oxalat urinar. Important, tratamentul cu stiripentol al unei singure persoane cu hiperoxalurie primară a redus excreția de oxalat urinar. Împreună, aceste rezultate susțin evaluarea ulterioară a LDH5 ca țintă terapeutică pentru hiperoxalurie.

Oxalatul (C2O4 2–), un produs final al metabolismului intermediar al mai multor carbohidrați și aminoacizi, este produs în mare parte de ficat și apoi este excretat în urină împreună cu oxalatul absorbit în intestin din surse alimentare. Oxalatul de calciu din urină este extrem de insolubil, dar la persoanele sănătoase, concentrația acestei sări depășește rar, dacă vreodată, suprasaturarea. Cu toate acestea, pietrele de oxalat de calciu (CaOx) apar la o fracțiune substanțială a populației mondiale, cu estimări ale prevalenței variind de la 3% la 5% dintre oamenii din întreaga lume. Oxaluria poate rezulta din cauze multiple, inclusiv sindroame de hiperabsorbție și cauze genetice ale supraproducției. Controlul dietetic al oxaluriei este pilonul principal al terapiei; cu toate acestea, această intervenție este dificilă și poate să nu fie suficientă pentru a reduce excreția de oxalat urinar. Din păcate, alte tratamente eficiente sunt limitate. În acest număr, Le Dudal și colegii săi descriu o descoperire serendipită binevenită în care un medicament (stiripentol) utilizat pentru tratarea unei forme rare rare de epilepsie infantilă a redus excreția de oxalat urinar, oferind o cale pentru dezvoltarea farmaceutică (1).

Stiripentolul, un medicament utilizat pentru tratarea sindromului Dravet al tulburării neuroepileptice, a fost inițial considerat că îmbunătățește direct neurotransmisia GABAergică (2). Studii mai convingătoare au arătat că medicamentul inhibă lactatul dehidrogenază (LDH), întrerupând astfel naveta de lactat astrocit-neuron (3) unde lactatul, produs de astrocite prin acțiunea izoenzimei LDH 5 (LDH5), intră în neuroni și este transformat în piruvat de LDH1 și reduce dependența de energie intracelulară de cetone. Lactatul semnalizează, de asemenea, prin legarea la GPCR HCAR1 neuronal. Colectiv, naveta de lactat astrocit-neuron și acțiunea lactatului asupra HCAR1 au ca rezultat hiperpolarizarea neuronilor și o scădere a numărului și a duratei descărcărilor paroxistice (4). Stiripentolul inhibă LDH5, cu o concentrație maximă pe jumătate de aproximativ 500 μM (3), care este aproape de ceea ce doza orală recomandată de 50 mg/kg ar putea produce in vivo, indicând o specificitate și o afinitate scăzute pentru ținta sa.

Metabolizarea multicompartimentului glioxilat-oxalat. Mai multe căi metabolice converg pentru a produce glioxilat înainte de transformarea în oxalat. Defectele enzimelor responsabile de metabolismul glioxilatului și ale precursorilor acestuia (notate în albastru) stau la baza unor forme specifice de hiperoxalurie primară (PH) și conduc la acumularea de glioxilat și, în consecință, la creșterea producției de oxalat, care părăsește hepatocitul prin SLC26a1 pe membrana sa basolaterală. Mutațiile din AGT1 se asociază cu PH1, mutațiile din GR sunt legate de PH2, iar mutațiile HOGA stau la baza PH3. Inhibarea LDH5 de către medicamentul stiripentol scade conversia enzimatică a glioxilatului în oxalat și scade nivelurile de oxalat urinar. Vitamina B6 (cunoscută și sub denumirea de piridoxal fosfat) s-a dovedit a crește activitatea enzimatică și a reduce producția de oxalat în PH1. PH1, hiperoxalurie primară tip I; PH2, hiperoxalurie primară tip II; PH3, hiperoxalurie primară tip III; ADH, alcool dehidrogenază; ALDH, aldehidă dehidrogenază; GR, glicolat reductază; GO, glicolat oxidază; LDH5, lactat dehidrogenază 5; OH-OG, 4-hidroxi-2-oxoglutarat; HOGA, 4-hidroxi-2-oxoglutarat aldolază; AGT1, alanin glioxilat aminotransferaza 1; AGT2, alanin glioxilat aminotransferaza 2; DAO, D-amino oxidază; B6, vitamina B6/piridoxal fosfat.

Hiperoxaluria alimentară cauzată de ingestia de alimente bogate în oxalat poate fi tratată cu un aport crescut de calciu, care chelează oxalatul în lumenul gastro-intestinal. Hiperoxaluria enterică rezultă atunci când calciul este chelat în schimb de acizi grași liberi ca urmare a malabsorbției grăsimilor, ducând astfel la o concentrație ridicată de oxalat liber și o absorbție crescută a oxalatului. A existat recent interes în rolul pe care microbiomul intestinal (în special S-a format oxalobacter) joacă în degradarea oxalatului enteric, care împiedică absorbția să se producă vreodată (9). În plus, o creștere a precursorilor de oxalat, cum ar fi observată cu doze mari de acid ascorbic și etilen glicol, duce la creșterea producției de oxalat prin metabolizarea acestor precursori (10).

Hiperoxaluria primară (PH) rezultă din trei mutații (11). Tipul I (PH1) rezultă din inactivarea alaninei-glioxilat aminotransferazei (AGT1), care împiedică metabolizarea glioxilatului în glicină. PH2 este cauzat de mutații ale glioxilat reductazei (GR), care previne descompunerea glioxilatului în glicolat. În cele din urmă, în PH3, mutațiile pierderii funcției în 4-hidroxi-2-oxoglutarat aldolază împiedică formarea glioxilatului și piruvatului din 4-hidroxi-2-oxoglutaratul, iar acumularea ulterioară a 4-hidroxi-2-oxoglutaratului inhibă activitatea GR, ducând în cele din urmă la creșterea concentrației de glioxilat.

Scopul tuturor intervențiilor pentru hiperoxalurie este scăderea concentrațiilor sistemice și urinare de oxalat, prevenind astfel cocristalizarea cu calciu. Eforturile de reducere a oxalatului alimentar, de creștere a volumului de urină și de alcalinizare a urinei cu citrat suplimentar sunt pilonii actuali ai terapiei (11, 12). Liberalizarea calciului alimentar și, într-o măsură mai mică, înlocuirea enzimei pancreatice sunt strategii utilizate în hiperoxalurie enterică. Fomepizolul, inhibitor al alcoolului dehidrogenază, este adesea utilizat ca adjuvant la hemodializă în supradozele de etilen glicol și a înlocuit în mare măsură etanolul în aceste cazuri (13). În PH1, sa demonstrat că tratamentul cu cofactor piridoxal fosfat AGT1 (vitamina B6) crește activitatea enzimatică și reduce producția de oxalat (14). Există, de asemenea, cercetări pentru a susține o dietă scăzută în hidroxiprolină pentru PH2 și PH3 (15). Pentru pacienții cu PH, transplantul hepatic (sau ficatul combinat ficat-rinichi dacă pacientul are o boală renală în stadiul final) restabilește metabolismul normal al oxalatului (11). Din păcate, pentru pacienții cu PH există puține opțiuni care sunt eficiente pentru controlul cantității de producție endogenă de oxalat hepatic.

Având în vedere aceste opțiuni limitate de tratament, introducerea stiripentolului ca potențial tratament nou de Le Dudal și colab. este incitant; cu toate acestea, dozele necesare sunt mari. Până la 75% până la 90% din stiripentol oral este absorbit rapid, cu concentrația maximă mediană a medicamentului atinsă în 2-3 ore (16). 99% din medicament este legat de proteine ​​și are un timp de înjumătățire prin eliminare dependent de doză de 4,5 până la 13 ore. Stiripentolul suferă metabolism hepatic prin demetilenare (CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4) și glucuronidare, iar acești metaboliți sunt excretați în urină. Deoarece este atât un inhibitor, cât și un inductor al CYP1A2, CYP2B6 și CYP3A4, există interacțiuni medicamentoase importante de luat în considerare. Stiripentolul este acum aprobat pentru utilizare în sindromul Dravet atât în ​​Statele Unite, cât și în Europa.

Le Dudal și colab. au utilizat 50 mg/kg/zi la pacientul lor cu PH1, o doză care reprezintă limita superioară a celei recomandate pentru sindromul Dravet. Cu toate acestea, dozele de stiripentol utilizate în studiile pe animale și in vitro au depășit acest nivel de 4 până la 6 ori, ridicând întrebări cu privire la generalizabilitatea și siguranța potențialelor aplicații pentru această terapie. Stiripentolul are efecte secundare semnificative și severe, incluzând somnolență, scăderea poftei de mâncare, scădere în greutate, neutropenie, trombocitopenie și idei sau comportament suicidar, atunci când este administrat în doze mari (ref. 17 și prospectul medicamentului). O provocare suplimentară va fi tratarea inhibării semnificative a CYP care apare la concentrații mai mari. Având în vedere acești factori, rămâne neclar dacă va exista un rol pentru stiripentol în alte condiții hiperoxalurice decât în ​​PH la dozele recomandate aprobate pentru sindromul Dravet.

Ceea ce a făcut această descoperire, totuși, este să genereze un interes reînnoit în abordări specifice și adaptate pentru tratamentul acestor tulburări. Există eforturi continue pentru a dezvolta terapii specifice pacientului cu PH, inclusiv tehnici de reducere a genei, terapie de reducere a substratului și terapii de substituție/substituție enzimatică (18, 19). Cu toate acestea, majoritatea acestor intervenții vor avea roluri restrânse la pacienții cu cauze genetice primare rare, mai degrabă decât la cele secundare mult mai frecvente. O altă cale de cercetare care a atras interesul recent este vizarea transportului transcelular de oxalat prin intermediul transportatorilor SCL26a1, deoarece mutațiile acestei gene la om duc la nefrolitiaza CaOx (20). Studiile preclinice ale acestor și ale altor transportori de oxalat sunt de obicei efectuate la șoareci knockout, care nu sunt modelul uman optim pentru transportul oxalatului și nefrolitiaza. De exemplu, studiile inițiale au arătat un fenotip hiperoxalemic și hiperoxaluric în Slc26a1 animale knockout (21), în timp ce studii mai recente knockout nu au reușit să reproducă acest fenotip (22), evidențiind în schimb un rol limitat pentru SLC26a1 în excreția netă de oxalat.

Cea mai mare nevoie nesatisfăcută de reducere a oxaluriei este cazul pietrelor la rinichi CaOx, care afectează zeci de milioane de oameni din întreaga lume. Identificarea LDH5 ca țintă potențială ridică speranța că această cale ar putea produce un inhibitor specific care este sigur și fără prea multe interacțiuni medicamentoase. Un astfel de agent, isosafrolul, care are o coloană vertebrală similară cu stiripentolul, dar un efect inhibitor mai puternic asupra conversiei piruvatului în lactat în LDH1 și LDH5, a dus la o supresie mai mare a activității epileptiforme decât stiripentol in vivo (3). Rămâne de văzut dacă moleculele mici cu specificitate mai mare pentru inhibarea conversiei piruvatului în lactat vor avea ca rezultat un profil de efect secundar mai favorabil decât stiripentolul.

În timp ce studiul actual ridică unele îngrijorări și lasă probleme de soluționat, reînnoiește interesul pentru această cale și evidențiază natura complicată a metabolismului glioxilat și oxalat. Eforturile continue de dezvoltare a unor terapii noi și orientate pot avea un impact semnificativ asupra sănătății publice, având în vedere prevalența ridicată a nefrolitiazei CaOx.

Conflict de interese: Autorii au declarat că nu există niciun conflict de interese.