Christos S. Mantzoros, Jeffrey S. Flier, Leptin as a Therapeutic Agent - Trials and Tribulations, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volumul 85, Numărul 11, 1 noiembrie 2000, paginile 4000–4002, https://doi.org /10.1210/jcem.85.11.7062

leptina

Obezitatea este o afecțiune predominantă care atinge proporții epidemice în Statele Unite. Șaizeci și trei la sută dintre bărbați și 55% dintre femei sunt supraponderali [indicele de masă corporală (IMC) de 25 kg/m 2 sau mai mare], în timp ce 22% din populația adultă din Statele Unite este obeză (IMC de 30 kg/m 2 sau mai mare) (1). Mai important, prevalența obezității sa dublat aproape în ultimul deceniu (1). Consecințele obezității sunt grave. Aproximativ 80% dintre adulții obezi au cel puțin unul și 40% au două sau mai multe comorbidități, care includ diabetul, hiperlipidemia, hipertensiunea arterială, bolile cardiovasculare, bolile vezicii biliare, osteoartrita și anumite tipuri de cancer (1, 2). Numărul deceselor direct atribuibile obezității, aproximativ 300.000 anual în Statele Unite, este al doilea doar al fumatului în contribuția sa la ratele totale de mortalitate (2). S-a estimat că costurile directe și indirecte ale obezității reprezintă 10% din bugetul național de îngrijire a sănătății. Astfel, este evident că obezitatea este o problemă majoră medicală și de sănătate publică.

Primul studiu amplu care a avut ca scop evaluarea atât a siguranței, cât și a eficacității unei alte molecule de leptină cu acțiune îndelungată (A-200) a fost prezentat recent în formă abstractă (10). Două sute șaptezeci de subiecți obezi (IMC, 90 ± 13 kg) au fost înrolați într-un studiu pilot randomizat, controlat cu placebo, de 24 de săptămâni, cu intervenție dietetică minimă (cu 500 kcal mai puțin decât necesarul zilnic). Administrarea subcutanată a A-200 a fost raportată ca fiind sigură, bine tolerată și a dus la o reducere semnificativă statistic a greutății corporale și a masei grase. Greutatea pierdută a fost predominant țesut adipos și a fost în aceeași ordine de mărime ca cea produsă de medicamentele aprobate în prezent pentru tratamentul obezității (vezi mai jos) (11). Deoarece grăsimea abdominală este preferențial scăzută mai devreme ca răspuns la pierderea în greutate, rămâne posibil ca tratamentul cu leptină să afecteze nu numai compoziția corporală, ci și distribuția grăsimii corporale. Acest lucru rămâne să fie abordat prin studii atente care ar trebui să evalueze, de asemenea, efectul acestuia asupra parametrilor metabolici care sunt mai strâns asociați cu grăsimea abdominală decât cea totală.

Luate împreună, datele din aceste studii indică faptul că tratamentul cu leptină este sigur, bine tolerat (6-10) și clar eficient la subiecții cu deficit congenital de leptină (8). La unii subiecți cu obezitate comună, leptina poate reduce pofta de mâncare în doze mici (7, 9, 10) și greutatea corporală și grăsimea corporală la dozele maxime studiate (9, 10), dar acest lucru trebuie confirmat prin studii viitoare. Aceste studii ridică, de asemenea, mai multe întrebări interesante care trebuie abordate în viitor prin studii bine concepute.

Deși toți subiecții cu deficit de leptină sunt de așteptat să răspundă dramatic la administrarea de doze mici de leptină, subiecții obezi „rezistenți la leptină” au necesitat doze mai mari, iar răspunsurile lor au fost foarte variabile. Există caracteristici fenotipice specifice sau teste de laborator care ar putea prezice răspunsul la tratamentul cu leptină? Nivelurile inițiale ale leptinei serice nu par să fie un astfel de predictor pe baza datelor furnizate de unul dintre aceste studii (9). Se pot dezvolta markeri care să prezică răspunsul la tratamentul cu leptină? Răspunsul la un moment dat timpuriu va fi un predictor al răspunsului pe termen lung, așa cum este cazul tratamentului cu orlistat? Aceste întrebări importante rămân de clarificat în viitoarele studii de leptină.

O a treia întrebare care va fi ridicată de studiile actuale și viitoare este cum se compară aceste date inițiale privind eficacitatea leptinei cu cele ale medicamentelor aprobate în prezent pentru tratamentul pe termen lung al obezității. Administrarea celei mai mari doze de met-leptină a dus la o reducere a greutății cu aproximativ 8% sub valoarea inițială sau cu 6% sub nivelurile atinse de grupul tratat cu placebo, în timp ce 95% din această reducere a greutății s-a datorat pierderii de grăsime (8, 9 ). Administrarea analogului cu leptină cu acțiune îndelungată a scăzut greutatea corporală cu aproximativ 3% și grăsimea corporală cu aproximativ 6,5% sub valoarea inițială sau cu 2% și cu 5% sub nivelurile atinse de grupul tratat cu placebo, respectiv (10). S-a demonstrat anterior că 24 de săptămâni de tratament cu orlistat sau sibutramină duc la o scădere a greutății corporale cu 3-3,6% și, respectiv, cu 5-6% dincolo de cea a grupului tratat cu placebo, respectiv (11). Deoarece terapia medicamentoasă pentru obezitate trebuie administrată continuu pe o perioadă prelungită de timp, cum ar fi terapia medicamentoasă pentru orice altă boală cronică, nu numai eficacitatea, ci și siguranța, tolerabilitatea și conformitatea sunt probleme de o importanță capitală și trebuie evaluate în viitorul lung studii de rentabilitate pe termen și de rentabilitate.

Studiile intervenționale care utilizează administrarea de leptină la oameni sunt absolut necesare. Se așteaptă ca aceste studii să contribuie foarte mult la cunoștințele noastre despre homeostazia energetică și, pe această bază, pot duce la dezvoltarea unor noi abordări terapeutice ale obezității. În plus, sensibilizatorii leptinei sau analogii leptinei care sunt mai mici, mai puternici și mai bine absorbiți trebuie dezvoltate și studiate cu atenție în comparație cu moleculele de leptină din prima și a doua generație. În cele din urmă, efectorii din aval ai semnalizării leptinei care pot ocoli loci responsabili de rezistența la leptină, cum ar fi agoniștii melanocortinei, trebuie de asemenea studiați în viitoarele studii clinice.

Datorită limitării numărului de referințe, nu am putut cita multe lucrări originale importante.