Subiecte

Abstract

Mecanismul (mecanismele) celular (e) care leagă macrofagele de reglarea termogenezei mediate de norepinefrină (NE) au fost un subiect de dezbatere. Aici identificăm macrofagele asociate cu neuronii simpatici (SAM) ca populație de celule care mediază clearance-ul NE prin exprimarea familiei purtătorului de solut 6 membru 2 (SLC6A2), un transportator NE și monoaminooxidază A (MAOA), o enzimă de degradare. Activarea optogenetică a sistemului nervos simpatic (SNS) reglează absorbția NE de către SAM și mută profilul SAM într-o stare mai proinflamatorie. Absorbția NE de către SAM este prevenită prin ștergerea genetică a Slc6a2 sau inhibarea transportorului codificat. De asemenea, am observat o proporție crescută de SAM în SNS a două modele de obezitate de șoarece. Ablația genetică a Slc6a2 în SAM crește conținutul de țesut adipos maro (BAT), provoacă rumenirea grăsimii albe, crește termogeneza și duce la pierderea substanțială și susținută a greutății la șoarecii obezi. Arătăm în continuare că această cale este conservată, întrucât ganglionii simpatici umani conțin, de asemenea, SAM-uri care exprimă mecanismul molecular analog pentru eliminarea NE, care constituie astfel o țintă potențială pentru tratamentul obezității.

Opțiuni de acces

Abonați-vă la Jurnal

Obțineți acces complet la jurnal timp de 1 an

doar 4,60 EUR pe număr

Toate prețurile sunt prețuri NET.
TVA va fi adăugat mai târziu în casă.

Închiriați sau cumpărați articol

Obțineți acces limitat la timp sau la articol complet pe ReadCube.

Toate prețurile sunt prețuri NET.

neuronului

Coduri de aderare

Aderări primare

Omnibus de expresie genică

Referințe

Zeng, W. și colab. Conexiunile neuro-adipoase simpatice mediază lipoliza antrenată de leptină. Celulă 163, 84-94 (2015).

Mathis, D. Imunologică în țesutul adipos visceral. Cell Metab. 17, 851–859 (2013).

Nguyen, K.D. și colab. Macrofagele activate alternativ produc catecolamine pentru a susține termogeneza adaptivă. Natură 480, 104–108 (2011).

Fischer, K. și colab. Macrofagele activate alternativ nu sintetizează catecolamine sau contribuie la termogeneza adaptativă a țesutului adipos. Nat. Med. 23, 623–630 (2017).

Spadaro, O. și colab. IGF1 modelează activarea macrofagelor ca răspuns la provocarea imunometabolică. Rep. Celulei. 19, 225-234 (2017).

Reitman, M.L. Cum trece grăsimea de la alb la bej? Cell Metab. 26, 14-16 (2017).

Gosselin, D. și colab. Mediul determină selecția și funcția amplificatorilor care controlează identitățile macrofagelor specifice țesuturilor. Celulă 159, 1327–1340 (2014).

Anlauf, E. și Derouiche, A. Glutamina sintetaza ca marker astrocitar: tipul său celular și localizarea veziculelor. Față. Endocrinol. (Lausanne) 4, 144 (2013).

Bignami, A., Eng, L.F., Dahl, D. & Uyeda, C.T. Localizarea proteinei acide fibrilare gliale în astrocite prin imunofluorescență. Brain Res. 43, 429–435 (1972).

Chaudhry, F.A. și colab. Transportori de glutamat în membranele plasmatice gliale: localizări foarte diferențiate relevate de imunocitochimia cantitativă ultrastructurală. Neuron 15, 711–720 (1995).

Jessen, K.R. & Mirsky, R. Originea și dezvoltarea celulelor gliale în nervii periferici. Nat. Rev. Neuroști. 6, 671-682 (2005).

Ludwin, S.K., Kosek, J.C. & Eng, L.F. Distribuția topografică a proteinelor S-100 și GFA în creierul șobolanului adult: un studiu imunohistochimic utilizând anticorpi marcați cu peroxidază de hrean. J. Comp. Neurol. 165, 197–207 (1976).

Mearow, K.M., Mill, J.F. & Vitkovic, L. Ontogenia și localizarea expresiei genei glutaminei sintetazei în creierul șobolanilor. Brain Res. Mol. Brain Res. 6, 223–232 (1989).

Raff, M.C. și colab. Galactocerebrosida este un marker antigenic specific suprafeței celulei pentru oligodendrocite în cultură. Natură 274, 813–816 (1978).

Reagan, M.R. și colab. Variațiile activității promotorului dezvăluie o expresie diferențială și fiziologia transportatorilor de glutamat de către glia în SNC în curs de dezvoltare și matur. J. Neurosci. 27, 6607–6619 (2007).

Rusnakova, V. și colab. Eterogenitatea astrocitelor: de la dezvoltare la vătămare - expresie genică cu o singură celulă. Plus unu 8, e69734 (2013).

Sensenbrenner, M., Lucas, M. și Deloulme, J.C. Exprimarea a doi markeri neuronali, proteina 43 asociată creșterii și enolaza specifică neuronului, în celulele gliale de șobolan. J. Mol. Med. (Berlin) 75, 653–663 (1997).

Buttgereit, A. și colab. Sall1 este un regulator transcripțional care definește identitatea și funcția microgliei. Nat. Immunol. 17, 1397–1406 (2016).

Wentworth, J.M. și colab. Macrofagele țesutului adipos CD11c + CD206 + pro-inflamator sunt asociate cu rezistența la insulină în obezitatea umană. Diabet 59, 1648–1656 (2010).

Amano, S.U. și colab. Proliferarea locală a macrofagelor contribuie la inflamația țesutului adipos asociat cu obezitatea. Cell Metab. 19, 162–171 (2014).

Wolf, Y. și colab. Macrofagele de țesut brun-adipos controlează inervația țesutului și consumul de energie homeostatică. Nat. Immunol. 18, 665-674 (2017).

Gosselin, D. și colab. O rețea transcripțională dependentă de mediu specifică identitatea microgliei umane. Ştiinţă 356, eaal3222 (2017).

Clausen, B.E., Burkhardt, C., Reith, W., Renkawitz, R. & Förster, I. Direcționarea genetică condiționată în macrofage și granulocite folosind șoareci LysMcre. Transgenic Res. 8, 265–277 (1999).

Merad, M. și colab. Celulele Langerhans se reînnoiesc în piele de-a lungul vieții în condiții de echilibru. Nat. Immunol. 3, 1135–1141 (2002).

Shirey-Rice, J.K. și colab. Varianta de transportor noradrenalinal A457P șoarecii knock-in prezintă caracteristici cheie ale sindromului tahicardiei ortostatice posturale umane. Dis. Model. Mech. 6, 1001-1011 (2013).

Aderem, A. și Underhill, D.M. Mecanisme de fagocitoză în macrofage. Annu. Rev. Immunol. 17, 593–623 (1999).

Stjärne, L. Mecanisme de bază și modulare locală a secreției de neurotransmițători indusă de impulsul nervos din varicozitățile individuale ale nervilor simpatici. Rev. Fiziol. Biochimie. Farmacol. 112, 1–137 (1989).

Schroeder, C. & Jordan, J. Funcția de transportor de noradrenalină și bolile cardiovasculare umane. A.m. J. Fiziol. Heart Circ. Fiziol. 303, H1273 - H1282 (2012).

Filiano, A.J. și colab. Rol neașteptat al interferon-γ în reglarea conectivității neuronale și a comportamentului social. Natură 535, 425–429 (2016).

Galle-Treger, L. și colab. Agonistul receptorului de acetilcolină nicotinică atenuează hiperreactivitatea căilor respiratorii dependente de ILC2. Nat. Comun. 7, 13202 (2016).

Ibiza, S. și colab. Neuroregulatorii derivați din celule gliale controlează celulele limfoide înnăscute de tip 3 și apărarea intestinului. Natură 535, 440–443 (2016).

Kipnis, J. Interacțiuni polifacetice între imunitatea adaptativă și sistemul nervos central. Ştiinţă 353, 766–771 (2016).

Louveau, A. și colab. Caracteristici structurale și funcționale ale vaselor limfatice ale sistemului nervos central. Natură 523, 337–341 (2015).

Rosas-Ballina, M. și colab. Celulele T care sintetizează acetilcolina transmit semnalele neuronale într-un circuit nervos vag. Ştiinţă 334, 98-101 (2011).

Gabanyi, I. și colab. Interacțiunile neuro-imune determină programarea țesuturilor în macrofagele intestinale. Celulă 164, 378-391 (2016).

Gautier, E.L. și colab. Profiluri de expresie genică și căi de reglare transcripționale care stau la baza identității și diversității macrofagelor de țesut de șoarece. Nat. Immunol. 13, 1118-1128 (2012).

Okabe, Y. și Medzhitov, R. Semnalele specifice țesuturilor controlează programul reversibil de localizare și polarizare funcțională a macrofagelor. Celulă 157, 832–844 (2014).

Crotti, A. și Ransohoff, R.M. Fiziologie și fiziopatologie microglială: perspective din profilarea transcripțională a întregului genom. Imunitate 44, 505–515 (2016).

Prinz, M. & Priller, J. Microglia și macrofagele cerebrale în epoca moleculară: de la origine la boala neuropsihiatrică. Nat. Rev. Neuroști. 15, 300-312 (2014).

Kong, Y., Ruan, L., Qian, L., Liu, X. & Le, Y. Norepinefrina promovează microglia pentru absorbția și degradarea peptidei β amiloide prin reglarea în sus a receptorului 2 al peptidei formilice de șoarece și inducerea enzimei care degradează insulina. J. Neurosci. 30, 11848–11857 ​​(2010).

Kettenmann, H. & Ransom, B.R. Neuroglia (Oxford University Press, 2013).

Butovsky, O. și colab. Identificarea unei semnături moleculare și funcționale unice dependente de TGF-β în microglia. Nat. Neuroști. 17, 131–143 (2014).

Hanani, M. Celule gliale satelitare în ganglionii senzoriali: de la formă la funcție. Brain Res. Brain Res. Rev. 48, 457–476 (2005).

Hanani, M. Celule gliale satelitare în ganglionii simpatici și parasimpatici: în căutarea funcției. Brain Res. Rev. 64, 304-327 (2010).

Camell, C.D. și colab. Catabolismul catecolaminelor determinat de inflamatorii în macrofage blutt lipoliza în timpul îmbătrânirii. Natură http://dx.doi.org/10.1038/nature24022 (2017).

Picelli, S. și colab. Smart-seq2 pentru profilarea sensibilă a transcriptomului pe toată lungimea în celule unice. Nat. Metode 10, 1096–1098 (2013).

Dobin, A. și colab. STAR: aliniator universal ultrarapid RNA-seq. Bioinformatică 29, 15-21 (2013).

Heinz, S. și colab. Combinații simple de factori de transcripție care determină descendența primă cis-elemente de reglementare necesare pentru identitatea macrofagelor și a celulelor B. Mol. Celulă 38, 576–589 (2010).

Mulțumiri

Dorim să mulțumim Unității pentru imagistică și citometrie de la Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC) pentru asistență cu citometrie în flux, sortare celulară și microscopie multiphoton. De asemenea, dorim să mulțumim Serviciului de anticorpi de la IGC pentru anticorpii produși în casă și facilității de histopatologie de la IGC pentru procesarea țesuturilor și evaluarea histologică. Această lucrare a fost susținută de Fundația pentru Știință și Tehnologie (FCT), Organizația Europeană de Biologie Moleculară (EMBO), Programul Științei Frontierei Umane (HFSP), Maratonul Saud și Institutele Naționale de Sănătate ale SUA (NIH). R.M.P. a fost susținut de FCT (SFRH/BD/88454/2012), J.S.S. a fost sprijinit de Asociația Americană a Inimii (16PRE30980030) și de un grant de formare (T32DK007541), B.A.A. a fost susținut de Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), și N.M.-S. a fost sprijinit de Xunta de Galicia (ED481B 2016/168-0). Mulțumim domnului Aouadi pentru discuții utile.

Informatia autorului

Roksana M Pirzgalska și Elsa Seixas: Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare.

Afilieri

Institutul Medical Howard Hughes (HHMI) și Laboratorul de obezitate, Instituto Gulbenkian de Ciência, Oeiras, Portugalia

Roksana M Pirzgalska, Elsa Seixas, Noelia Martínez Sánchez, Inês Mahú, Raquel Mendes, Vitka Gres, Nadiya Kubasova, Imogen Morris, Bernardo A Arús, Chelsea M Larabee, Miguel Vasques, Sathyavathy Anandan & Ana I Domingos

Departamentul de Medicină Celulară și Moleculară, Universitatea din California, La Jolla, San Diego, California, SUA

Jason S Seidman, Verena M Link, Nathanael J Spann și Christopher K Glass

Departamentul II, Facultatea de Biologie, Universitatea Ludwig-Maximilians München, Planegg-Martinsried, Germania

Departamentul de Biochimie, Institutul de Științe de Bază din Sud, Universitatea Federală din Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazilia

Bernardo A Arús

Departamentul de endocrinologie, Spitalul Curry Cabral, Centrul Spitalului Central Lisboa, Lisabona, Portugalia

Departamentul de patologie, Centro Hospitalar Lisboa Norte, Hospital de Santa Maria, EPE, Lisabona, Portugalia

Unitatea de microscopie electronică, Institutul de Științe Gulbenkian, Oeiras, Portugalia

Ana L Sousa și Erin Tranfield

Vanderbilt Kennedy Center for Research on Human Development, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee, SUA

Divizia de imunologie, transplant și boli infecțioase, Instituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Institutul Științific San Raffaele, Milano, Italia

Institutul Medical Howard Hughes (HHMI), New York, New York, SUA

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Contribuții

AJUTOR. a conceptualizat studiul. R.M.P. a efectuat microscopie cu doi fotoni și confocală. E.S. și R.M.P. citometrie de flux efectuată. J.S.S. și R.M.P. efectuat ARN-seq cu intrare redusă. V.M.L., J.S.S. și R.M.P. a analizat datele ARN-seq. M.I., A.L.S., S.A. și E.T. efectuat microscopie electronică. E.S., R.M.P., N.M.S., I. Mahú, B.A.A. și C.M.L. efectuat teste funcționale. N.K., I. Morris, R.M. și V.G. a efectuat creșterea și genotiparea șoarecilor. F.T. și M.V. ganglioni umani prelucrați. M.K.H. cu condiția ca Slc6a2 -/- șoareci. N.J.S. a dezvoltat protocoale RNA-seq cu intrare redusă. A.I.D., C.K.G. și R.M.P. a scris proiectul original al manuscrisului. A.I.D., C.K.G., R.M.P. și C.M.L. a revizuit și editat versiunea finală a manuscrisului.

autorul corespunzator

Declarații de etică

Interese concurente

Autorii declară că nu există interese financiare concurente.

Informatie suplimentara

Text și cifre suplimentare

Figurile suplimentare 1-12 și Tabelul suplimentar 1 (PDF 20527 kb)

Rezumatul Raportării Științelor Vieții (PDF 283 kb)

In vivo vizualizarea SAM-urilor în conexiunea neuro-adipoasă.

Vizualizare multi-fotonică intra-vitală a unei conexiuni neuro-adipoase în perna de grăsime inghinală a unui mouse viu Cx3cr1GFP/+; LipidTOX (albastru) etichetează adipocitele. Imaginile sunt reprezentative pentru 3 experimente similare. (MPG 192 kb)

In vivo vizualizarea ATM-urilor în țesutul adipos subcutanat

Vizualizare multi-foton intra-vitală a tamponului de grăsime inghinală a unui șoarece Cx3cr1GFP/+ viu; LipidTOX (albastru) etichetează adipocitele. Imaginile sunt reprezentative pentru 3 experimente similare. (MPG 56 kb)