Michael P Bradley

1 unitate pentru medicină animală de laborator, Universitatea din Michigan, Ann Arbor, Michigan, și

Claude M Nagamine

2 Departamentul de Medicină Comparată, Școala de Medicină a Universității Stanford, Stanford, California

Abstract

Virusul Zika a atras o atenție deosebită în ultimii ani, deoarece focarele bolii au apărut în toată emisfera vestică. Până de curând virusul Zika era considerat un virus destul de benign, cu severitate clinică limitată atât la oameni, cât și la animale. Mărimea și amploarea focarului din emisfera vestică au permis identificarea bolilor clinice severe care sunt asociate cu infecția cu virusul Zika, în special microcefalia la nou-născuți și o asociere cu sindromul Guillian-Barré la adulți. Această asociere recentă cu boala clinică severă, a cărei analiză suplimentară a sugerat puternic cauzarea virusului Zika, a dus la o creștere masivă a cantității atât de cercetare de bază, cât și de cercetare aplicată a acestui virus. Atât modelele animale mici, cât și cele mari sunt utilizate pentru a descoperi patogeneza acestei boli emergente și pentru a dezvolta vaccinuri și strategii terapeutice. Aici revizuim cercetarea asupra virusului Zika bazată pe modelul animal, care a fost efectuată până în prezent.

Istoria virusului Zika datează din 1947, când virusul a fost descoperit inițial în timpul experimentelor menite să identifice vectorul arbore al virusului febrei galbene din pădurea Zika din Uganda. 18 Un macac de resină sentinelă (Macaca mulatta) a dezvoltat o febră ușoară (atingând vârful la 40 ° C) cu o durată de 4 zile. Nu s-au văzut alte semne de boală. Serul luat în cursul celei de-a 3-a zile de febră a fost inoculat intracerebral și intraperitoneal în șoareci elvețieni în vârstă de 5 până la 6 săptămâni și subcutanat într-o a doua rhesus. Doar șoarecii inoculați intracerebral s-au îmbolnăvit și prima tulpină de virus Zika (MR766) a fost ulterior izolată de suspensiile cerebrale ale șoarecilor bolnavi. 16,17 Acest virus a cauzat simptome minime sau nulă atunci când a fost introdus în macaci, deși au dezvoltat anticorpi neutralizanți împotriva virusului Zika. 16 O a doua tulpină de virus Zika (E/1) a fost ulterior izolată de țânțarii Aedes africanus prinși în această pădure, sugerând că această insectă ar putea fi vectorul artropod.

Focarele recente ne-au sporit foarte mult înțelegerea semnelor clinice asociate cu virusul Zika. Se estimează că 75% până la 80% din infecțiile cu virusul Zika sunt asimptomatice. 35.40 Când se observă semne clinice, infecția este în general asociată cu simptome ușoare precum febră, erupție cutanată, artralgie, cefalee, conjunctivită și letargie. Recent, virusul Zika a fost asociat cu creșteri ale sindromului Guillian-Barré și ale microcefaliei, precum și rapoarte de caz ale altor manifestări ale SNC și ale bolii oculare. 9,56,92 Există o anumită îngrijorare cu privire la faptul că microcefalia este manifestarea extremă a infecției în timpul sarcinii și că pot apărea tulburări neurologice mai ușoare pe măsură ce populația sugarului afectat îmbătrânește. 62 În continuare, îngrijorarea este că virusul Zika poate fi transmis nu numai de țânțari și pe verticală, ci și prin transmisie sexuală, 27,60 și transfuzii de sânge; 59 în plus, există un singur raport de caz de transmitere a virusului Zika printr-o mușcătură de maimuță, 41 deși transmiterea țânțarilor nu a putut fi exclusă.

Modele de animale mici

Dezvoltarea de modele animale mici de infecție cu virusul Zika a fost și va continua să fie un pas important în înțelegerea fiziopatologiei acestui virus. Modelele de șoareci, în special, permit dimensiuni mari ale eșantionului, utilizarea mutațiilor spontane și induse pe medii genetice definite și capacitatea de a efectua studii prospective detaliate și largi. Aceste avantaje susțin analize aprofundate ale caracteristicilor imunologice și patologice ale infecției cu virusul Zika, precum și screening-ul rapid al potențialelor terapii și vaccinuri.

Modele de infecție cu virusul Zika la adulți.

După descoperirea virusului Zika, studiile inițiale la șoareci au necesitat multe pasaje seriale ale virusului la șoareci pentru a produce fenotipuri consistente. 16 Odată cu avansarea ingineriei genetice, modelele de șoareci pot fi acum dezvoltate mai ușor, iar mai multe modele de șoarece de infecție cu virusul Zika au fost descrise recent. Mai multe dintre aceste modele au răspunsuri interferon alterate, care sunt o componentă importantă a apărării antivirale. 58 Aceste modele de șoareci includ eliminări simple și duble ale receptorilor pentru interferonii de tip I (Ifnar1) și de tip II (Ifngr1) pe fundalul genetic 129/Sv sau C57BL/6. 34,58,87 Aceste tulpini consangvinizate au fost desemnate A129 și AG129 pentru eliminările simple și duble, respectiv, pe fondul genetic 129 și IFNAR1, pentru eliminarea simplă pe fondul genetic B6.

animale

Șoareci AG129 neinfectați și virus Zika - infectați. Un exemplu de paralizie bilaterală a membrelor posterioare în AG129 oferit de unul dintre autori (CMN). Șoarecele afectat a fost inoculat retroorbital cu 7 zile anterior cu 1 × 10 4 pfu din tulpina virusului Zika MR766.

Șoarecii AG129 au fost utilizați într-un alt studiu, unde au fost infectați cu virusul Zika (MR766, descendență africană) la vârsta de 8 până la 14 săptămâni și au prezentat un debut dependent de doză de semne neurologice, inclusiv paralizie și letalitate ulterioară. 98 Șoarecii au prezentat semne clinice înrăutățite, care au început la 10 dpi, un moment mai târziu decât cel raportat pentru aceeași tulpină de șoarece în alte rapoarte. 3.71 Cu toate acestea, șoarecii au fost mai în vârstă decât cei din alte studii și au fost infectați cu o doză mai mică de virus Zika din descendența africană. Studiul 98 a evaluat, de asemenea, utilizarea unui inhibitor al ARN polimerazei dependente de ARN viral, 7DMA, la șoareci AG129; medicamentul a întârziat evoluția bolii comparativ cu cel din controale (23 dpi comparativ cu 14 dpi). În cele din urmă, comparativ cu șoarecii AG129, infecția șoarecilor SCID de 8 până la 9 săptămâni a produs semne clinice întârziate și letalitate, în medie 40 dpi pentru șoarecii SCID. 98

Într-un alt raport privind șoarecii Ifnar1 -/-, atât șoarecii WT cât și Ifnar1 -/- 4 săptămâni infectați cu virusul Zika de descendență asiatică (Paraiba 2015, Brazilia) au aruncat ARN viral în lacrimi la 7 dpi. 55 O analiză suplimentară la 28 dpi a arătat că ARN-ul viral persistă în mai multe țesuturi, inclusiv în ochi, creier și splină, mult după ce ARN-ul virusului Zika a fost nedetectabil în ser. Pentru a determina capacitatea infecțioasă a virusului Zika în lacrimi, secrețiile oculare și omogenatele de țesut ocular au fost injectate intraperitoneal la șoareci AG129. Omogenatele oculare recoltate la 7 dpi au avut ca rezultat letalitatea la șoarecii AG129 cu 10 dpi, dar șoarecii AG129 infectați cu lacrimi colectate pe 7 dpi sau omogenatele oculare preparate pe 28 dpi nu au prezentat semne clinice ale infecției cu virusul Zika. 55 În ciuda lipsei dovezilor clinice ale infecției cu virusul Zika, injectarea intraperitoneală a lacrimilor de la șoarecii infectați a condus la titruri serice similare cu cele obținute după inocularea directă a virusului Zika 55, oferind astfel dovezi că lacrimile pot servi drept rezervor și sursă de infecție în Mamifere infectate cu Zika. Preocupări similare au fost recent scoase la iveală în timpul focarului virusului Ebola 88, deși dacă transmiterea lacrimală contribuie de fapt la un scenariu de focar este încă nedeterminat.

Modele de șoarece de patogenitate a virusului Zika. FP, footpad; IC, intracerebral; IVG, intravaginal.