Subiecte

Se crede că leptina adipokină acționează prin scăderea aportului de alimente, ceea ce a condus la dezvoltarea terapiilor cu leptină pentru tratamentul obezității. Cu toate acestea, aceste tratamente au eșuat în mare parte, datorită prezenței unor niveluri circulante ridicate de rezistență la leptină și leptină la majoritatea pacienților cu obezitate. Un studiu în Metabolismul celular prezintă acum o nouă strategie care ar putea revigora axa leptinei ca țintă terapeutică.

terapeutică

În primul rând, cercetătorii arată că hrana acută cu conținut ridicat de grăsimi (HFD) a șoarecilor de tip sălbatic poate regla expresia leptinei în depozitele de țesut adipos și poate crește nivelurile plasmatice circulante de leptină. Mai mult, un șoarece transgenic cu leptină specifică adipocitelor inductibile (Alep-TG) hrănit cu HFD pe termen lung a arătat creșterea în greutate accelerată și toleranță scăzută la glucoză și sensibilitate la insulină, comparativ cu martorii pentru colegii de gunoi. Aceste descoperiri sugerează că creșterea nivelului de leptină în contextul obezității poate duce la modificări patologice și că o abordare de reducere a leptinei ar putea justifica o investigație suplimentară.

„Am folosit trei abordări separate pentru a reduce nivelurile de leptină - o abordare bazată pe CRISPR - Cas9, o abordare clasică folosind un locus de leptină floxat și o abordare bazată pe anticorpi care neutralizează acțiunea leptinei”, descrie autorul corespunzător Philipp Scherer.

Important, modelul CRISPR - bazat pe Cas9 a permis epuizarea inductibilă a leptinei în mod specific de la adipocite mature la șoareci adulți (șoareci Cas9-sgLeptin). Cercetătorii au observat că nivelurile circulante de leptină au scăzut la 2 zile după inducerea epuizării leptinei adipocite și au rămas la niveluri scăzute timp de 8 săptămâni. Mai mult decât atât, șoarecii Cas9-sgLeptin au fost rezistenți la obezitatea indusă de dietă și au prezentat parametri metabolici îmbunătățiți în comparație cu controalele pentru colegii de gunoi.

Al doilea Cre-loxP abordarea bazată pe implicarea generării unui șoarece adult cu o copie a Grozav eliminați (șoareci ALepflox-HZ), provocând o

50%) deficit în nivelurile circulante de leptină. Interesant este că șoarecii ALepflox-HZ au fost, de asemenea, rezistenți la creșterea în greutate indusă de HFD și au avut o toleranță îmbunătățită la glucoză și rezistență la insulină, comparativ cu controalele pentru colegii de gunoi.

A treia abordare a implicat reducerea parțială a nivelurilor circulante de leptină la șoarecii obezi prin administrarea de anticorpi neutralizanți specifici leptinei. Injecțiile cu anticorpi au fost efectuate la fiecare două zile timp de 2 săptămâni, iar greutatea corporală și aportul de alimente au fost măsurate în momentul fiecărei injecții. În comparație cu șoarecii martor injectați de vehicul, șoarecii cu nivel parțial scăzut de leptină au prezentat un aport redus de alimente, scăderea creșterii în greutate și îmbunătățiri ale toleranței la glucoză, termogenezei adaptive și steatozei hepatice.

"În toate cele trei cazuri, rezultatele au fost identice și am obținut un grad ridicat de sensibilizare la leptină prin scăderea nivelului de leptină în circulație, precum și realizarea, de asemenea, a unei sensibilizări suplimentare la insulină", ​​spune Scherer.

Pentru a găsi dovezi suplimentare ale sensibilității la leptină restabilită la șoarecii obezi, cercetătorii au examinat expresia genelor în regiunea creierului hipotalamus mediobasal (MBH) la șoarecii Aleppo-TG. Exprimarea de Pomc și Agrp (codificarea factorilor neuroendocrini cheie implicați în comportamentul de hrănire) au fost scăzute la șoarecii Alep-TG comparativ cu șoarecii martor. În plus, toate cele trei modele de șoarece cu leptină redusă au arătat îmbunătățiri în regiunea creierului MBH în comparație cu șoarecii de control.

„Tratamentul pe termen lung (6 săptămâni) al șoarecilor obezi de tip sălbatic cu anticorpi neutralizanți pentru leptină a fost asociat cu o reducere de 10% a aportului alimentar”

În special, imagistica intravitală live a șoarecilor POMC-hrGFP: LepR-cre: tdtomato a arătat că hrănirea cu HFD blontează depolarizarea acută indusă de leptină a neuronilor POMC care exprimă receptorul leptinei. Acest efect ar putea fi salvat prin tratarea șoarecilor cu anticorpi neutralizanți pentru leptină.

Important, tratamentul pe termen lung (6 săptămâni) al șoarecilor obezi de tip sălbatic cu anticorpi neutralizanți pentru leptină a fost asociat cu o reducere de 10% a aportului de alimente, fără pierderea eficacității tratamentului în timp.

„În prezent explorăm anticorpi neutralizanți ai leptinei în contextul sensibilității periferice la leptină (adică în alte zone decât hipotalamusul), precum și pentru anumite tipuri de cancer din modelele preclinice”, explică Scherer. In curand, speram sa luam anticorpul intr-o faza exploratorie si un studiu clinic pentru a investiga traducerea testand pierderea in greutate si efectele de sensibilizare la insulina la om.