Subiecte

Eficacitatea chimioterapiei se bazează în multe cazuri pe stimularea unui răspuns imun anticancer și poate fi îmbunătățită și prin post. Două lucrări reunesc acum aceste elemente și arată că dietele specifice sau agenții farmacologici care imită postul inhibă creșterea tumorii în combinație cu chimioterapia prin efecte asupra sistemului imunitar.

Di Biase, Lee și colab. a investigat dacă o dietă care mimează postul (febra aftoasă, care conține calorii scăzute, proteine ​​și zahăr) ar îmbunătăți chimioterapia, așa cum s-a arătat anterior pentru foamea pe termen scurt (doar aportul de apă), deoarece o aftoasă ar fi probabil mai bine tolerată de pacienți. Într-adevăr, febra aftoasă a îmbunătățit răspunsurile tumorale la chimioterapie la fel de mult ca foamea pe termen scurt în două modele de șoareci imunocompetente (cancer de sân 4T1 și melanom B16). Chimioterapia FMD plus doxorubicina a crescut numărul de celule T citotoxice CD8 + care se infiltrează în tumori la ambele modele de șoarece; confirmând importanța celulelor CD8 +, febra aftoasă nu a îmbunătățit eficacitatea doxorubicinei împotriva tumorilor 4T1 la șoareci lipsiți în mod specific de toate celulele T sau celulele CD8 +. Epuizarea celulelor T CD8 + s-a corelat și cu un număr crescut de celule T reglatoare (celule Treg). Aceste modificări ale celulelor T ar putea explica eficacitatea îmbunătățită a chimioterapiei.

Analiza expresiei genice a celulelor 4T1 crescute în condiții de cultură care imită FMD a indicat o expresie redusă a Hmox1, care codifică hem oxigenaza 1 (HO1, care are rolul de a proteja celulele de deteriorarea oxidativă); acest lucru a fost confirmat în tumorile 4T1 altoite. În condiții de cultură asemănătoare cu FMD, activarea sau supraexprimarea HO1 a inversat sensibilizarea celulelor 4T1 la chimioterapie, în timp ce inhibarea HO1 în condiții normale de cultură a sensibilizat celulele la chimioterapie. Au fost observate rezultate similare in vivo; tumorile supuse unei FMD cu HO1 ridicat au avut, de asemenea, niveluri mai scăzute de celule T CD8 + și niveluri crescute de celule Treg.

punerea

Pietrocola, Pol și colab. a emis ipoteza că autofagia, care este indusă de foamete, ar putea avea un rol în efectele postului asupra eficacității chimioterapiei. Ei au observat că acest efect benefic al postului la un model de șoarece de fibrosarcom a fost pierdut la șoarecii care nu aveau celule T (similar cu Di Biase, Lee și colab.) și s-a pierdut și în tumorile cu deficiențe de autofagie. Mai mult, tratamentul celulelor canceroase cultivate cu mimetice de restricție calorică (CRM), compuși care imită efectele biochimice ale foametei prin reducerea acetilării proteinelor, au stimulat autofagia. Hidroxicitratul CRM a îmbunătățit, de asemenea, eficacitatea chimioterapiei în modele imunocompetente de șoarece de fibrosarcom, cancer colorectal, cancer pulmonar cu celule mici și cancer de sân. Rezultate similare au fost observate atât cu alte CRM, cât și cu compuși care induc autofagie.

Eficacitatea îmbunătățită a chimioterapiei în combinație cu acești compuși s-a pierdut la șoarecii lipsiți de celule T; Celulele T CD8 + în special au fost necesare pentru efectul observat cu hidroxicitrat (efectele altor compuși nu au fost testate la șoarecii epuizați cu celule T CD8 +). Această terapie combinată a redus, de asemenea, infiltrarea de celule Treg a tumorilor; Doar epuizarea celulelor Treg a dus la regresia fibrosarcoamelor și a tumorilor pulmonare la șoareci, iar tratamentul cu hidroxicitrat nu a sporit în continuare acest efect, sugerând că reducerea celulelor Treg este principalul mecanism prin care hidroxicitratul îmbunătățește eficacitatea chimioterapiei. Mai mult, inducerea autofagiei a fost crucială, deoarece numai tumorile competente în autofagie au răspuns la combinația de hidroxicitrat și chimioterapie sau au prezentat epuizarea celulelor Treg. Interesant este că hidroxicitratul singur a limitat creșterea tumorilor pulmonare în Kras Șoarecii G12D, într-un mecanism care a necesitat, de asemenea, autofagie și reducerea infiltrării celulelor Treg, sugerând că CRM-urile ar putea avea, de asemenea, efecte de prevenire a cancerului.

„Explicați mecanismele prin care postul ar putea îmbunătăți rezultatele terapeutice”

În general, aceste lucrări nu numai că sugerează modalități prin care am putea îmbunătăți eficacitatea chimioterapiei și am putea crește răspunsurile imune antitumorale, dar începem să explicăm și mecanismele prin care postul ar putea îmbunătăți rezultatele terapeutice.

Referințe

Di Biase, S., Lee, C. și colab. Dieta care mimează postul reduce HO-1 pentru a promova citotoxicitatea tumorii mediată de celulele T. Celula cancerului 30, 136-146 (2016)

Pietrocola, F., Pol, J. și colab. Mimeticele cu restricție calorică îmbunătățesc imunosupravegherea anticancerigenă. Celula cancerului 30, 147-160 (2016)