Abstract

fundal

Printre cele mai sărace populații din lume, disponibilitatea tratamentelor antihelmintice pentru controlul helmintilor transmiși din sol (STH) prin masă sau chimioterapie vizată a crescut dramatic în ultimii ani. Cu toate acestea, proiectarea programelor de tratament bazate pe comunitate pentru a obține cel mai mare impact asupra transmiterii este încă deschisă dezbaterii. Întrebările includ: cine ar trebui tratat, cât de des ar trebui să fie tratați, cât timp ar trebui continuat tratamentul?

Metode

Simularea și analiza unui model de transmisie dinamică și analize noi de date sugerează îmbunătățiri ale orientărilor Organizației Mondiale a Sănătății pentru tratamentul comunitar al STH.

Rezultate

Această analiză arată că nivelurile și frecvența tratamentului trebuie să fie mult mai mari, iar lărgimea acoperirii între clasele de vârstă mai largă decât este de obicei practica actuală, dacă transmiterea trebuie întreruptă numai prin chimioterapie de masă.

Concluzii

Atunci când planificăm intervenții pentru a reduce transmisia, mai degrabă decât pentru a reduce pur și simplu morbiditatea, este puțin probabil ca intervențiile actuale la nivel școlar să fie suficiente pentru a obține rezultatele dorite.

fundal

Printre cele mai sărace populații din lume, finanțarea pentru controlul helmintilor transmiși din sol (STH) prin masă sau chimioterapie țintită a crescut constant în ultimii 10 ani datorită donațiilor generoase de la agențiile internaționale de ajutor din țările mai bogate, organizațiile filantropice și companiile farmaceutice [1] . Stimulat de Foaia de parcurs a Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) 2020 privind controlul bolilor tropicale neglijate (NTD), spiritul acestui efort extins este surprins în Declarația de la Londra din ianuarie 2012 și în raportul de progres un an mai târziu [2-4] . Cu toate acestea, rămân multe întrebări cu privire la modul cel mai bun de a oferi programe de tratament bazate pe comunitate pentru infecțiile cu STH pentru a obține cel mai mare impact. Acestea includ următoarele: cine ar trebui tratat, cât de des ar trebui să fie tratați, cât timp ar trebui continuat tratamentul, pot fi crescute intervalele de tratament pe măsură ce scad încărcăturile de viermi și transmisia poate fi eliminată numai prin chimioterapie repetată? . Pentru a răspunde la aceste întrebări, este necesară o înțelegere detaliată a dinamicii de transmitere a paraziților.

Liniile directoare actuale pentru tratamentul populației pentru infecțiile cu STH se concentrează pe tratamentul copiilor pre-școlari (pre-SAC) cu vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani și a copiilor în vârstă de școală (SAC) cu vârsta cuprinsă între 5 și 5 ani. 14 ani [7, 8], datorită beneficiilor măsurate pentru sănătate și costului redus și simplității zilelor de sănătate a copiilor și a programelor de sănătate școlară utilizate pentru a oferi tratament [9, 10]. Impactul finanțării sporite asupra acoperirii în aceste grupe de vârstă este ilustrat în Figura 1, care arată o acoperire ridicată în rândul copiilor în vârstă preșcolară creșterea acoperirii în rândul copiilor în vârstă de școală. Proiectarea și evaluarea multor programe de control se bazează pe măsurători ale prevalenței (fracției infectate [11, 12]) și intensității infecției (încărcături de viermi sau concentrații de ou de paraziți în fecale umane ca surogat al încărcăturii de viermi [13, 14]) . În această lucrare, folosim un model matematic pentru a investiga posibilitatea eliminării locale a paraziților într-o comunitate prin intervenții chimioterapeutice regulate și dependența acesteia de puterea subiacentă a transmisiei și acoperirea eficientă a tratamentului în grupele cheie de vârstă ale pre-SAC, SAC și adulți.

singură

Acoperirea chimioterapiei STH de prevenire la copiii de vârstă preșcolară (Pre-SAC, albastru) și copiii de vârstă școlară (SAC, roșu), (a) la nivel internațional și (b) Regiunea africană a OMS, calculată de OMS ca proporție din populația totală de pre-SAC și SAC care trăiesc în toate zonele endemice dintr-o țară care necesită chimioterapie preventivă pentru STH până în an, 2003–2011[1].

Metode

Modelul matematic utilizat descrie evoluția distribuției paraziților în diferite grupe de vârstă a gazdei și impactul chimioterapiei periodice asupra poverilor gazdei, încorporând procesele epidemiologice și biologice cheie care influențează transmiterea. Bazându-se pe cercetările anterioare [15, 16], include trăsăturile observate ale reproducerii sexuale de către helmintii dioici, heterogenitatea expunerii la infecție în funcție de vârsta gazdei, variația intensității transmisiei în diferite comunități umane, distribuții agregate ale numărului de viermi pe gazdă și o scădere a fecundității în funcție de sarcina viermilor (dependență de densitate) [16-18]. Dinamica transmisiei în runde repetate de tratament este examinată pentru cei trei nematodi intestinali principali, Ascaris lumbricoides, Trichuris trichuria și viermi (Necator americanus și Ancilostom duodenal). Modelul este descris în detaliu în fișierul suplimentar1 disponibil online.

Deși o distribuție de vârstă completă este încorporată în model, folosim grupele cheie de vârstă descrise mai sus pentru a defini nivelurile de acoperire a intervenției și a ilustra efectul acestora. Acestea sunt sugari (0-1 ani) care nu pot fi tratați sub licența actuală a principalelor medicamente antihelmintice de uz larg (de exemplu albendazol și mebendazol), copii cu vârsta preșcolară (pre-SAC, 2-4 ani), copii în vârstă de școală (SAC, 5-14 ani) și adulți (15+ ani). Sunt explorate combinații variabile ale fracției tratate în fiecare grupă de vârstă, frecvența tratamentului și durata tratamentului. Fracția din fiecare grupare tratată în mod eficient este un produs al fracțiunii tratate și eficacitatea medicamentului (definit ca proporția de viermi expulzați). În cadrul modelului actual, aceste două aspecte ale tratamentului sunt inseparabile, iar acoperirea populației este reprezentată ca o proporție de viermi tratați. Eficacitatea medicamentului este de obicei de aproximativ 90% sau mai mult pentru Ascaris și hookworms, dar ceva mai puțin pentru Trichuris[19-22]. Trebuie remarcat faptul că fracția tratată este efectiv aleasă la întâmplare din subpopulație. Acest model nu abordează neconformitatea sistematică.

Ciclurile de viață ale acestor paraziți implică etape de viață libere care sunt trecute în fecalele gazdei umane și se maturizează până la stadiile infecțioase din habitatul extern (ouă pentru Ascaris și Trichuris și larvele pentru viermi). Etapele infecțioase ale parazitului din mediu sunt reprezentate în model de un fond comun de material infecțios. Durata de viață a acestor etape este de obicei săptămâni până la luni în condiții favorabile de mediu și sunt excretate în număr foarte mare [23-26]. Deși această durată este scurtă în comparație cu așteptările de viață ale viermilor adulți la gazda umană, materialul infecțios din mediu acționează ca un rezervor care nu este afectat de chimioterapie și poate juca un rol semnificativ în dinamica tratamentului. Dinamica unei game de paraziți din populația gazdă poate fi reprezentată de același model, cu intervale de parametri distincti pentru diferite specii (a se vedea fișierul suplimentar 1: Tabelul S1).

Se consideră că diferitele grupe de vârstă contribuie și sunt expuse la această piscină infecțioasă în diferite grade. O indicație a acestui lucru este oferită de modificările intensității infecției în funcție de vârstă; tiparele sunt de obicei convexe pentru Ascaris și Trichuris, dar continuă să crească pentru viermii cârlige pe măsură ce indivizii îmbătrânesc [27-29] (Figura 2). Rolurile respective ale expunerii la infecție legate de vârstă față de imunitatea dobândită rămâne incertă, dar reinfecția rapidă de către toți cei trei paraziți după tratament indică primii ca principalul factor al intensității vârstei a profilurilor de infecție. Pe această bază, metodele MCMC [30] sunt utilizate pentru a se potrivi modelului cu aceste modele de infecție legate de vârstă, pentru a estima atât intensitatea transmisiei (măsurată prin numărul reproductiv de bază R0 - numărul mediu de descendenți produși de o vierme femelă care supraviețuiește până la maturitatea reproductivă) și expunerea la vârstă. Ne-am străduit să alegem profiluri tipice sau caracteristice de infecție pentru speciile de paraziți investigați în speranța că rezultatele noastre vor fi aplicabile pe scară largă.

Profilele de intensitate a vârstei pentru intensitatea medie a infecției (rândul de sus) și prevalența (%, al doilea rând) pentru cele trei helminți principali transmiși în sol; Ascaris [[27]] (coloana din stânga), Trichuris [[28]] (coloana din mijloc) & hookworm [[29]] (coloana din dreapta). Culorile indică grupa de vârstă.

Rezultate

Rezultatele sunt prezentate în două formate; și anume, o suprafață tridimensională a combinațiilor eficiente de tratament dintre pre-SAC, SAC și adulți care are ca rezultat traversarea suprafeței critice a tratamentului pentru a stinge transmiterea paraziților (valori egale sau superioare suprafeței duc la dispariția pe termen lung) și timpul serie de tratamente repetate de diferite proporții ale celor trei grupe de vârstă ale tratamentului pentru a determina cât timp tratamentul trebuie continuat până la încetarea transmiterii. Acestea sunt prezentate în figurile 3 și respectiv 4 pentru cele două formate. Parazitul cu cea mai mare valoare R0 determină intensitatea, frecvența și durata tratamentului necesar. Graficele sunt pentru Ascaris și numai hookworm, deoarece Trichuris prezintă modele foarte asemănătoare cu Ascaris în ceea ce privește profilul său de intensitate a vârstei, cu excepția eficacității medicamentului este oarecum mai scăzută.

Suprafețele critice de tratament pentru Ascaris (rândul 1: a, b, c și 3: g, h, i) și hookworm (rândul 2: d, e, f). Numărul de reproducere R0 este 2, 3 și 5 în coloanele 1 (a, d, g), 2 (b, e, h) și respectiv 3 (c, f, i). În rândurile 1 (a, b, c) și 2 (d, e, f), tratamentul este anual, în timp ce în rândul 3 (g, h, i), tratamentul este la fiecare 6 luni. Modelați parametrii ca în Fișierul suplimentar1: Tabelul S2. Proporția tratată eficient (proporția tratată x eficacitatea medicamentului) în fiecare grupă de vârstă (pre-SAC, SAC și adulți) trebuie să se afle deasupra suprafeței „critice” în parcelele 3D (pe platoul de 1,0 toate trebuie tratate eficient) pentru eradicare a avea loc. Culorile indică acoperirea în SAC.

Soluții numerice ale modelului pentru diferite setări de transmisie (R 0 de 2 (a, d), 3 (b, e) și 5 (c, f)) și anual (a, b, c) sau de două ori pe an (d, e, f) tratament cu 80% tratament în Pre- SAC și SAC. Sarcina medie a viermilor la sugari (negru), Pre-SAC (albastru), SAC (roșu) și adulți (portocaliu) este redusă în timp. Alți parametri ca în Fișierul suplimentar1: Tabelul S2.

Ghidurile actuale recomandă ca tratamentul să fie administrat la fiecare 12 luni în setările de transmisie joasă-medie și la fiecare 6 luni în setările de transmisie ridicată [7, 8]. Rezultatele modelului arată că nivelul țintă de acoperire poate fi redus dacă tratamentul este administrat mai frecvent, cum ar fi la fiecare 6 luni. Acest lucru este afișat pentru Ascaris în Figura 3g, unde în setările de transmisie reduse până la medii, pragul critic de tratament poate fi atacat doar tratând SAC (peste 70% pentru R0 = 2 și peste 90% pentru R0 = 3). În condiții ridicate, nivelurile de tratament care nu declanșează trecerea suprafeței pragului de tratament vor trebui să fie susținute pe termen nelimitat pentru a evita revenirea la nivelurile de pre-control. Creșterea frecvenței tratamentului (la fiecare 4 luni) și/sau schimbări de comportament și de igienizare care restricționează contaminarea mediului cu etape infecțioase (și, prin urmare, scad valoarea R0) vor fi necesare dacă va avea loc eliminarea transmisiei.

Perioada de timp în care poate fi realizată eliminarea este foarte sensibilă la detaliile intervenției și la setările de transmisie. Figura 4 arată răspunsul sarcinii parazitare în cele patru categorii de vârstă la 80% acoperire eficientă pentru preSAC și SAC. Pentru valori scăzute ale R0 și tratament anual pentru Ascaris, pragul poate fi depășit cu 10 ani la o acoperire ridicată (80%) a tratamentului (Figura 4a). Pentru tratamentul la 6 luni, timpul este redus la aproximativ 6 ani (Figura 4d). Tratamentul la această frecvență permite, de asemenea, eliminarea la R0 = 3. Cu toate acestea, procesul durează mai mult de 20 de ani. Așa cum se arată în Figura 3, eliminarea nu este, în general, posibilă pentru transmisia medie spre înaltă. Figura 4b, c, f arată că a fost atinsă o nouă povară de viermi „stabilită”. În general, relaxarea tratamentului în ceea ce privește eficacitatea sau frecvența generală duce la recuperarea sarcinii viermilor în populație. Cu toate acestea, rezultatele preliminare sugerează că, dacă tratamentul repetat poate aduce povara viermilor comunitari suficient de aproape de nivelul critic la care eliminarea este inevitabilă, poate fi posibilă relaxarea intervenției fără recuperarea semnificativă a parazitului. Acest fenomen face obiectul unor lucrări ulterioare.

Discuţie

Suprafețele prezentate în Figura 3 arată în mod clar că eliminarea Ascarisului pur prin deparazitare la școală nu este posibilă, cu excepția cazului în care setările de transmisie sunt cele mai mici. Este necesară și o acoperire suplimentară a copiilor preșcolari și/sau a adulților. Pentru hookworm, o acoperire a adulților este esențială. Suprafețele indică ce domenii de acoperire eficientă vor permite eliminarea, dar nu cât de mult poate dura procesul. După cum arată figura 4, obiectivul de eliminare poate fi atins în 5-6 ani sau peste câteva decenii și poate fi foarte sensibil la detaliile acoperirii tratamentului și la dinamica parazitului în populația gazdă.

Modelul nostru oferă o perspectivă asupra abordării optime a controlului STH, dar abordarea noastră nu este lipsită de limitările sale. Rămâne multă incertitudine cu privire la natura dinamicii de transmisie între indivizi. În timp ce ratele de contact infecțioase pot fi deduse din profilul de bază al infecției, se poate spune puțin despre natura procesului de infecție sau dacă un singur rezervor de mediu este cel mai bun model. Am ales să folosim mai degrabă modelul „scurgere” al procesului de infecție decât modelul „aglomerării”, în primul rând datorită comodității sale într-o paradigmă a modelului determinist [42]. Alte lucrări au arătat că modelul de aglomerare poate avea un impact semnificativ asupra răspunsului modelului la tratament și a sensibilității acestuia la valorile parametrilor [42, 43]. Pentru a rezolva aceste întrebări, va fi nevoie de studii de tratament longitudinal, înregistrarea datelor în mai multe momente de timp, atât din grupele de vârstă tratate, cât și din cele netratate, peste 3-5 ani. Astfel de studii sunt în curs de desfășurare în Kenya.

Detaliile structurii modelului și valorile precise ale parametrilor sunt importante numai dacă comportamentul modelat este sensibil la acestea. În lucrarea actuală, nu am inclus o analiză formală de sensibilitate, dar investigațiile numerice indică faptul că grupările de parametri pe care ne-am concentrat (durata de viață a viermilor), R 0 și proporția și frecvența tratamentului eficient) sunt cele la care modelul este cel mai sensibil. Agregarea viermilor între gazde (k), calendarul materialelor infecțioase din mediu (μ 2 ) și demografia populației nu au un efect puternic asupra rezultatelor. Investigăm ipotezele referitoare la depunerea ouălor și dobândirea infecției la diferite vârste într-o publicație de urmărire [44].

De asemenea, modelul actual nu ia în considerare nerespectarea sistematică a tratamentelor repetate, care pot crea un rezervor de transmisie greu accesibil. Este probabil ca anumite grupuri să respingă în mod sistematic tratamentul și este necesar un efort suplimentar pentru a viza aceste grupuri [45]. Acest fenomen este subiectul activității în curs.

Eforturile globale de control al STH se concentrează în prezent pe extinderea acoperirii tratamentului la copiii în vârstă de școală la 75%, un obiectiv care se justifică pe beneficiile de sănătate și educație ale tratamentului acestei grupe de vârstă și care este realizabil având în vedere programele actuale de donare a medicamentelor și finanțarea sporită. Atingerea acestui obiectiv de acoperire ar trebui să rămână prioritatea guvernelor naționale și a comunității internaționale. Cu toate acestea, există un potențial suplimentar de a întrerupe transmisia prin extinderea tratamentului la grupe de vârstă suplimentare și prin creșterea frecvenței tratamentului în unele setări. Se lucrează pentru validarea modelelor noastre cu datele disponibile și pentru evaluarea impactului diferitelor strategii de tratament într-o serie gradată de evaluări randomizate în setări de transmisie contrastante.

Concluzie

Această analiză de modelare a arătat modul în care posibilitatea ruperii ciclului de transmitere a paraziților depinde de grupele de vârstă tratate, de acoperirea și eficacitatea tratamentului și de speciile în cauză. Rezultatele noastre indică cu tărie că, atunci când planificăm reducerea sau eliminarea transmisiei, mai degrabă decât simpla reducere a morbidității, tratamentul copiilor de vârstă școlară va fi insuficient; este necesar un anumit tratament al copiilor sau adulților în vârstă preșcolară, în funcție de mediul de transmisie și de speciile de viermi.