Porfiria variată este o tulburare metabolică genetică rară, caracterizată prin funcția deficitară a enzimei protoporfirinogen oxidază (PPO sau PPOX). Această deficiență este cauzată de mutații heterozigote ale genei PPOX și duce la acumularea anumitor substanțe chimice numite porfirine și precursori toxici ai porfirinei în organism, care, la rândul lor, pot duce la o varietate de simptome. Simptomele specifice pot varia foarte mult de la o persoană la alta. Unii indivizi afectați prezintă simptome cutanate, unii cu simptome neurologice și alții cu ambele. Blisterul și fragilitatea pielii expuse la soare sunt cele mai frecvente simptome cutanate (cutanate). Simptomele neurologice frecvente includ dureri abdominale, greață, vărsături, constipație, durere și slăbiciune la nivelul extremităților, anxietate, neliniște și convulsii. Multe mutații PPOX diferite au fost identificate în diferite familii cu porfirie variată. Mutația genetică dintr-o familie este moștenită ca trăsătură autosomală dominantă, dar mulți indivizi care moștenesc o mutație PPOX nu prezintă niciun simptom (asimptomatic).

porfirie

Atacurile acute încep aproape întotdeauna cu dureri severe în abdomen, dar uneori în piept, spate sau coapse și sunt adesea însoțite de greață, vărsături și constipație. Frecvența cardiacă și tensiunea arterială sunt frecvent crescute. Aceste simptome și semne se datorează tuturor efectelor bolii asupra sistemului nervos. Confuzia, convulsiile și slăbiciunea musculară, datorate afectării nervilor care controlează mușchii, pot duce la paralizie. Un atac acut durează de obicei zile sau săptămâni. Recuperarea după paralizie severă este în general lentă.

VP este deosebit de frecvent în Africa de Sud la indivizii cu ascendență olandeză, unde s-a estimat că 3 din 1.000 din populația albă sunt afectați. Este mult mai puțin răspândită în alte țări. La fel ca Porfiria intermitentă acută (AIP) și Coproporfiria ereditară (HCP), este o tulburare autosomală dominantă, ceea ce înseamnă că o mutație este prezentă doar într-una din perechea de gene PPOX.

Unele rapoarte sugerează că Porfiria variată afectează mai multe femei decât bărbați. Incidența este estimată să apară la 1 din 100.000 de indivizi din populația generală din populațiile europene. Tulburarea apare cu cea mai mare frecvență în Africa de Sud la persoanele cu ascendență olandeză datorită efectului fondator. Un efect fondator este atunci când o populație mică izolată de coloniști (fondatori) se extinde de-a lungul mai multor generații, ducând la o prevalență ridicată a unei trăsături genetice. Majoritatea indivizilor cu porfirie variată din Africa de Sud poartă aceeași mutație PPOX și sunt descendenți ai unui colonist olandez de la sfârșitul anilor 1600. Incidența porfiriei variate în Africa de Sud în rândul caucazienilor este estimată la 1 până la 3 cazuri la 1.000 de indivizi.

Deși, în majoritatea cazurilor, simptomele porfiriei variate apar după pubertate sau mai târziu, au fost descrise cazuri foarte rare în care simptomele s-au dezvoltat în perioada copilăriei sau copilăriei. Cele mai multe astfel de cazuri sunt cazuri homozigote care au moștenit o mutație PPOX de la fiecare părinte. Cazurile homozigote pot avea tulburări de dezvoltare mentală și fotosensibilitate, dar atacurile acute nu sunt proeminente.

Sinonime ale porfirului variat

Cauză

VP este cauzat de o mutație a enzimei protoporfirinogen oxidază (PPOX), care face parte din calea biosintezei hemului care produce porfirine și hem. Atacurile acute sunt similare cu cele din AIP și HCP, dar sunt mai puțin frecvente, cu excepția prezenței factorilor de activare a mediului, cum ar fi medicamentele, hormonii și modificările dietetice. (A se vedea HCP pentru discuții despre aceste probleme.) Un semn mai frecvent al bolii este leziunile cutanate cu vezicule, care sunt cronice la multe persoane cu VP.

Porfiria variată este cauzată de mutații ale genei PPOX. O mutație genetică PPOX este moștenită ca trăsătură autosomală dominantă într-o familie, ceea ce înseamnă că o singură mutație este moștenită de la un părinte și, în prezența altor factori declanșatori, este suficientă pentru a provoca boala. Gena anormală poate fi moștenită de la oricare dintre părinți sau, în cazuri rare, poate fi rezultatul unei noi mutații de novo (schimbarea genei) la individul afectat. Riscul transmiterii genei anormale de la părintele afectat la descendenți este de 50% pentru fiecare sarcină, indiferent de sexul copilului rezultat.

Gena PPOX conține instrucțiuni pentru crearea PPOX, una dintre cele opt enzime necesare pentru producerea hemului. Hemul este o porfirină care conține fier (protoporfirină de fier) ​​și face parte din multe proteine ​​care conțin hem (proteine ​​hemoproteine) din organism. Hemoproteinele interacționează cu oxigenul și unele sunt implicate în transportul electronilor și în metabolismul energetic. Cea mai cunoscută hemoproteină este hemoglobina, care se produce în măduva osoasă, face roșii globulele roșii și transportă oxigenul din plămâni către alte țesuturi. Cu toate acestea, măduva osoasă și hemoglobina nu sunt afectate în Porfiria variată. În această condiție, este afectată calea hemului în ficat, care face hemul pentru alte hemoproteine ​​importante.

Mutațiile genei PPOX duc la niveluri deficitare de PPOX, care, la rândul său, perturbă procesul biochimic pentru a crea hem în ficat. Această perturbare determină acumularea de porfirine și precursori ai porfirinei în ficat și acestea sunt apoi transportate în alte părți ale corpului pentru a afecta sistemul nervos și pielea, provocând simptomele variate ale unui atac acut de Porfirie.

Se știe că o varietate de factori declanșatori pot duce la atacuri la persoanele cu porfirie variată. Mulți dintre acești factori declanșatori acționează prin creșterea sintezei hemului în ficat, ceea ce face ca deficitul de PPOX să fie mai semnificativ și crește acumularea de porfirine și precursori ai porfirinei, cum ar fi porfobilinogen (PBG) și acid aminolevulenic neurotoxic (ALA). După cum sa menționat mai sus, factorii declanșatori includ o varietate de medicamente, hormoni (în special progesteron), aport redus de calorii și carbohidrați, alcool și stres indus de infecții sau alte boli.

Semne si simptome

Simptomele și severitatea porfiriei variate pot varia foarte mult de la o persoană la alta. Simptomele sunt rareori evidente înainte de pubertate. Persoanele afectate dezvoltă adesea anomalii ale pielii (cutanate) sau neurologice sau ambele. Este important să rețineți că persoanele afectate pot să nu aibă toate simptomele discutate mai jos. Persoanele afectate trebuie să discute cu medicul lor despre cazul specific, simptomele asociate și prognosticul general.

Este posibil ca mulți indivizi cu porfirie variată să nu dezvolte simptome notabile (asimptomatice) pentru toată sau cea mai mare parte a vieții lor. Alte persoane pot dezvolta o varietate de simptome. Simptomele cutanate sunt cronice și de obicei durează luni sau ani. Simptomele neurologice apar de obicei ca atacuri acute care durează zile sau săptămâni și ocazional devin cronice. Atacurile acute pot fi severe și pot apărea în absența unor anomalii ale pielii.

Simptomele în timpul unui atac pot include disconfort abdominal intens sau durere, care este de obicei constantă, dar poate fi crampe, greață, vărsături, constipație (ocazional diaree) și probleme la urinare. Aceste simptome se datorează efectelor asupra nervilor intestinului și vezicii urinare. Sistemul nervos central este adesea afectat de insomnie, neliniște, agitație, confuzie, halucinații și convulsii. Nivelul de sodiu din sânge poate scădea și poate provoca convulsii. Nervii periferici sunt afectați, ducând la dureri severe la nivelul extremităților, spatelui sau pieptului și, mai ales cu atacuri mai prelungite, paralizie a mușchilor. Acest lucru poate progresa pentru a implica toate extremitățile și mușchii care controlează respirația. Urina poate fi roșiatică datorită porfirinelor crescute și întunecată datorită porfobilinei, care este un produs de degradare maroniu al PBG.

Creșterea ritmului cardiac și a tensiunii arteriale sunt foarte frecvente la examinare în timpul atacurilor. Febra este de obicei absentă sau ușoară, deoarece neuropatia nu este inflamatorie. Reflexele pot fi crescute inițial și scăzute sau absente dacă neuropatia motorie avansează.

Se știe că o varietate de declanșatori declanșează un atac acut. Acestea includ o varietate de medicamente, hormoni steroizi, alcool, aport scăzut de calorii sau carbohidrați și stres metabolic sau posibil psihologic. Femeile pot avea atacuri în a doua jumătate a ciclului menstrual, atunci când nivelurile de progesteron sunt mai mari. În unele cazuri, nu se poate identifica niciun declanșator.

Anomaliile cronice ale pielii rezultă din fotosensibilitate, o afecțiune în care pielea este anormal de sensibilă la lumina soarelui, provocând leziuni ale pielii. Simptomele includ pielea anormal de fragilă, vezicule (bulle), milia, care sunt mici sau umflături albe sau chisturi și o creștere excesivă a părului (hipertricoză). Blistere se vindecă lent și pot cicatrici lăsând pete de piele care sunt anormal de întunecate (hiperpigmentare) sau deschise (hipopigmentare). Simptomele cutanate pot fi mai puțin frecvente la indivizii care trăiesc în zone nontropicale. Unii indivizi cu porfirie variată dezvoltă doar anomalii ale pielii, alții dezvoltă doar simptome neurologice, iar unii au ambele.

Persoanele cu porfirie variată prezintă un risc crescut de a dezvolta o formă de cancer hepatic cunoscută sub numele de carcinom hepatocelular. Există, de asemenea, riscul de a dezvolta boli renale cronice.

Diagnostic

Urina PBG și ALA sunt crescute în timpul atacurilor, dar la fel ca în HCP, acestea pot crește mai puțin și pot scădea mai rapid decât în ​​AIP. Porfirinele plasmatice sunt frecvent crescute în VP, spre deosebire de AIP și HCP, iar plasma pacienților cu VP prezintă un vârf de fluorescență distinct, care este diagnostic. Porfirinele fecale sunt, de asemenea, crescute și sunt predominant coproporfirină III și protoporfirină.

Prognosticul este de obicei bun dacă boala este recunoscută și tratată prompt, înainte de apariția leziunilor nervoase. Deși simptomele se rezolvă de obicei după un atac, recuperarea funcției neuromusculare (într-un caz sever) poate necesita câteva luni. Simptomele mentale pot apărea în timpul atacurilor, dar nu sunt cronice. Atacurile premenstruale deseori se rezolvă rapid odată cu apariția menstruației.

Un diagnostic de porfirie variată este suspectat pe baza simptomelor și a examinării pielii. Niciunul dintre simptome nu este specific, astfel încât diagnosticul trebuie confirmat prin teste biochimice. În evaluarea simptomelor neurologice, trebuie luate în considerare celelalte porfirie acute. Pentru screeningul inițial, ar trebui obținută o probă de urină la fața locului pentru măsurarea PBG, ALA și porfirine totale. Dacă niciuna dintre acestea nu este crescută, porfirii acuti pot fi excluși ca cauză a simptomelor recente sau concomitente. Măsurarea PBG este cea mai importantă și specifică pentru porfirii acute. Cu toate acestea, PBG și ALA pot fi mai puțin crescute și pot reveni la normal mai repede după un atac de porfirie variată (sau coproporfirie ereditară) decât în ​​porfiria acută intermitentă. Prin urmare, măsurarea porfirinelor totale din urină este importantă, ținând cont de faptul că o creștere a porfirinelor din urină poate apărea în multe alte afecțiuni medicale.

Atunci când sunt prezente manifestări cu vezicule, Porphyria Cutanea Tarda, Coproporphyria ereditară și chiar Porfiria eritropoietică congenitală sunt posibilități de diferențiere. Măsurarea porfirinelor plasmatice și fecale și determinarea lungimii de undă a vârfului de fluorescență a porfirinelor plasmatice este utilă în diferențierea acestor condiții.

Testarea genetică moleculară pentru identificarea unei mutații PPOX este recomandată pentru toate cazurile confirmate biochimic de porfirie variată. Testarea moleculară este uneori utilă atunci când simptomele au fost absente de luni sau ani și anomaliile biochimice nu mai sunt prezente. Cunoașterea mutației PPOX care apare la un pacient permite altor membri ai familiei să fie testați în mod fiabil pentru aceeași mutație.

Tratament

Tratamentul atacurilor acute de porfirie variată este același ca și în cazul porfiriei acute intermitente și coproporfiriei ereditare. Spitalizarea este de obicei indicată pentru controlul durerii și tratamentul altor simptome severe, cum ar fi greață și vărsături, dezechilibru electrolitic și convulsii. Monitorizarea acestor manifestări, precum și a slăbiciunii musculare și a suferinței respiratorii este, de asemenea, indicată în atacurile severe. Un analgezic narcotic este în general necesar pentru durere și un fenotiazin sau ondansetron pentru greață și vărsături. Factorii declanșatori, cum ar fi medicamentele nesigure, ar trebui identificați și întrerupți atunci când este posibil. Consultați Lista medicamentelor sigure/nesigure. Terapiile specifice sunt încărcarea glucozei și hemina injectabilă, care este disponibilă în S.U.A. ca hematină liofilizată (Panhematin ®). Hemin acționează prin încetinirea sau „reprimarea” căii de biosinteză a hemului în ficat, reducând astfel nivelurile toxice de ALA, PBG și porfirine conducând la o recuperare rapidă după un atac. Glucoza administrată intravenos are un efect similar, dar pentru că este mai puțin puternică este utilizată doar pentru atacuri ușoare.

Pot fi prevenite atacurile? Da, în special în ceea ce privește medicamentele și dieta. Transportatorii genetici VP ar trebui să fie informați cu privire la medicamentele de evitat (a se vedea informațiile despre AIP și HCP) și ar trebui să fie pregătiți să-și îndrepte furnizorii de asistență medicală către listele online de medicamente care sunt actualizate periodic. Consultați Lista medicamentelor sigure/nesigure. O brățară Medic Alert este utilă pentru o situație în care pacientul este incapacitat. Atacurile premenstruale foarte frecvente pot fi prevenite de un analog al hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH) (Lupron, Zoladex, altele) administrat cu îndrumare expertă. În cazuri selectate, atacurile frecvente nonciclice pot fi prevenite prin perfuzii de hemină o dată sau de două ori pe săptămână.

Persoanele care sunt predispuse la atacuri ar trebui să consume o dietă echilibrată normală. În ciuda discuțiilor online, nu există dovezi că împingerea carbohidraților previne atacurile și are efectul secundar al creșterii în greutate, ceea ce este nedorit pentru majoritatea oamenilor. Trebuie evitate posturile, dietele moft (de exemplu, bogate în proteine) și intervențiile chirurgicale de reducere gastrică. Dacă se dorește scăderea în greutate, este recomandabil să consultați un medic și un dietetician cu privire la o dietă individualizată cu restricție calorică modestă (aproximativ 10%), care va produce o scădere treptată în greutate fără a crește riscul unui atac de porfirie. Exercițiul fizic este sigur în Porfiria și este recomandat.

Managementul și prevenirea sunt aceleași ca în AIP și HCP. Leziunile cu vezicule cutanate sunt mult mai frecvente în VP decât în ​​HCP și nu sunt ușor tratate. La persoanele care dezvoltă complicații ale pielii, evitarea razelor solare va fi benefică și include utilizarea de straturi duble de îmbrăcăminte, mâneci lungi, pălării cu margini largi, mănuși și ochelari de soare. Protecțiile solare topice sunt, în general, ineficiente, deși unii pacienți au considerat că produsele de protecție solară opace sunt benefice. Persoanele afectate vor beneficia, de asemenea, de nuanțarea geamurilor și de utilizarea vinilului sau a filmelor pentru a acoperi geamurile caselor și mașinilor lor. Evitarea razelor solare poate provoca deficiență de vitamina D, iar unele persoane pot necesita suplimentarea cu vitamina D.

Manifestările cronice ale pielii se pot îmbunătăți dacă se evită factorii declanșatori. Heminul și glucoza nu s-au dovedit a fi utile pentru acest simptom și pentru alte simptome cronice. Tratamentele eficiente în Porphyria Cutanea Tarda (PCT), și anume flebotomii și hidroxiclorochine sau clorochine în doze mici, nu sunt utile în Porfiria variată deoarece, chiar dacă manifestările cutanate sunt aceleași, anomaliile care stau la baza ficatului sunt foarte diferite. Evitarea expunerii la lumina soarelui este cea mai importantă și poate duce la îmbunătățiri treptate.

Cimetidina a fost, de asemenea, recomandată pe baza puține dovezi și nu trebuie utilizată ca înlocuitor pentru hemină sau chiar glucoză. Atacurile acute pot pune viața în pericol, mai ales dacă nu sunt tratate cu promptitudine, dar majoritatea pacienților se recuperează complet. Atacurile viitoare pot fi prevenite prin evitarea factorilor declanșatori. Atacurile frecvente care sunt ciclice pot fi prevenite prin administrarea unui analog GnRH. Atacurile nonciclice frecvente sunt rare și uneori pot fi prevenite prin administrarea profilactică a heminei - poate o doză unică pe săptămână.

Terapii investigative

Informații despre studiile clinice actuale sunt postate pe Internet la www.clinicaltrials.gov. Toate studiile care au primit SUA finanțarea guvernamentală și unele sprijinite de industria privată sunt postate pe acest site web guvernamental.

Purtarea unei brățări Medic Alert sau utilizarea unui card de portofel este recomandată persoanelor care au VP.