Stephen A. Harrison, MD

Director medical, Pinnacle Clinical Research
San Antonio, Texas
Profesor invitat de Hepatologie
Departamentul de Medicină Radcliffe
Universitatea Oxford, Oxford, Regatul Unit

prezentare

G&H Ce rol joacă dieta și exercițiile fizice în tratamentul steatohepatitei nealcoolice?

SH Dieta și exercițiile fizice reprezintă piatra de temelie a terapiei pentru pacienții cu afecțiuni hepatice grase, indiferent dacă este vorba de ficat gras nealcoolic sau forma mai avansată a bolii, steatohepatita nealcoolică (NASH), care se caracterizează prin steatoză hepatică, inflamație și degenerare cu balonare sau moarte hepatocite cu sau fără fibroză. Este bine cunoscut faptul că o pierdere în greutate de 10% îmbunătățește toate aspectele NASH de la cea mai ușoară componentă de îmbunătățit (grăsime) până la cea mai grea (fibroză).

G&H Sunt necesare atât modificări dietetice, cât și exerciții fizice sau modificarea dietetică ar fi posibilă?

SH Numai modificarea dietei ar fi suficientă, ceea ce este o veste bună pentru persoanele cu capacitate limitată de exercițiu (de exemplu, pacienții cu poliartrită reumatoidă sau osteoartrită severă, care sunt limitați în ceea ce pot face pentru exerciții). Cu toate acestea, colegii mei și cu mine încercăm să nu facem pacienții cu NASH să pună în aplicare modificări dietetice sau exerciții fizice izolat. Le spunem pacienților că este nevoie de o schimbare a stilului de viață, chiar dacă exercițiul constă în pași mici, cum ar fi obiceiul de a lua scările în loc de un lift sau de a-și parca mașina mai departe de intrare, astfel încât să fie nevoiți să meargă în plus 100 sau 200 de trepte. Cu aceste noi obiceiuri, își sporesc exercițiile fără să-și dea seama.

G&H Modificarea stilului de viață este de obicei suficientă pentru tratamentul NASH?

SH Se pare că obținerea și menținerea unei pierderi în greutate de 10% este suficientă pentru majoritatea pacienților pentru a experimenta ameliorarea histopatologică a bolii lor hepatice, cel puțin pentru pacienții care nu au ciroză. Astfel, realizarea și menținerea unei pierderi în greutate de 10% rămâne obiectivul pentru fiecare pacient supraponderal sau obez cu NASH. Problema este că foarte puțini oameni sunt capabili să obțină o pierdere în greutate de 10% și chiar și mai puțini pacienți sunt capabili să o mențină. Astfel, farmacoterapia trebuie luată în considerare pentru a spori pierderea în greutate și schimbarea stilului de viață la majoritatea pacienților cu NASH.

G&H Suplimentarea cu vitamina D sau E are un rol în gestionarea NASH?

SH Este foarte frecvent ca pacienții cu ficat gras să fie deficit de vitamina D. Cu toate acestea, nu au existat studii clinice bine concepute, prospective, randomizate, până în prezent, care să știe că au arătat că suplimentarea cu vitamina D are un impact asupra histopatologiei NASH.

Alternativ, și oarecum surprinzător, vitamina E la doze de până la 800 UI pe zi a arătat un beneficiu asupra histopatologiei pacienților cu NASH. Acest lucru a fost observat în studiul PIVENS, care a comparat vitamina E cu pioglitazonă și placebo. Cu toate acestea, suplimentarea cu vitamina E nu a fost studiată la cirotici sau diabetici, deci este nevoie de mai multe cercetări. În plus, a existat o anumită îngrijorare, deoarece datele au sugerat că mortalitatea din toate cauzele este crescută la pacienții care iau suplimente de vitamina E pe termen lung; de asemenea, un studiu prospectiv amplu a arătat un posibil risc crescut de cancer de prostată. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că numărul necesar pentru a trata cancerul de prostată a fost destul de mare. Astfel, șansele de apariție a cancerului de prostată la un pacient individual sunt destul de scăzute, deși pacienții ar trebui să fie conștienți de această posibilitate.

G&H Ce tipuri de abordări farmacologice sunt în prezent în curs de desfășurare pentru tratamentul NASH?

SH A existat un val mare de noi terapii pentru NASH care au intrat în studii clinice în ultimii ani. Cinci studii de fază 3 sunt în curs de desfășurare și mai mulți compuși sunt în studii de fază 2. Acest lucru se referă la patogeneza complexă a bolii hepatice grase și la multiplele căi diferite care sunt implicate în activarea și propagarea acestei boli. Principalele componente ale ficatului gras sunt steatoza, necroinflamarea și fibroza și există în prezent mai multe medicamente în curs de dezvoltare care vizează toate aceste componente. Unele dintre aceste medicamente sunt agenți antifibrotici direcți, iar alții sunt agenți antimetabolici care vizează împreună steatoza și calea necroinflamatorie. Alte medicamente sunt pur antiinflamatorii.

În mod interesant, am aflat recent că anomaliile observate la biopsia hepatică din ficatul gras sunt dinamice și se pot schimba relativ rapid cu o intervenție adecvată. Potrivit întâlnirii din acest an a Asociației Europene pentru Studiul Ficatului (EASL), un medicament (NGM282, NGM Bio) a fost studiat timp de 12 săptămâni cu biopsie hepatică asociată la momentul inițial și în săptămâna 12 și a arătat că toate componentele grăsimilor ficatul (grăsime, inflamație, balonare și fibroză) poate fi redus în acea perioadă scurtă de timp. Peisajul tratamentului pentru boala hepatică grasă va fi revoluționat dacă aflăm că vizarea factorilor determinanți ai fibrozei are un impact pozitiv și profund asupra fibrozei în sine și vedem că un beneficiu al fibrozei nu necesită neapărat ani de așteptare. Acest lucru este important deoarece, în prezent, fibroza prezice cel mai prost prognostic; odată ce ciroza este atinsă, morbiditatea și mortalitatea din cauza bolilor hepatice grase cresc.

G&H Ce abordări farmacologice se află în prezent în faza 3 de investigație pentru tratamentul NASH?

SH Am aflat că acizii biliari joacă un rol în afecțiunile ficatului gras. Unul dintre modurile în care funcționează agoniștii receptorului farnesoid X (FXR) este prin stimularea factorului de creștere a fibroblastelor (FGF) 19, care inhibă CYP7A1, enzima care limitează rata care convertește colesterolul în acizi biliari. Această inhibiție poate fi determinată prin măsurarea C4. Una dintre modalitățile de evaluare a implicării țintei este măsurarea nivelurilor C4. Am aflat la recenta întâlnire EASL că acizii biliari sunt asociați atât cu severitatea NASH, cât și a fibrozei. Astfel, este logic că reducerea bazei de acid biliar poate avea un impact pozitiv asupra bolilor de ficat gras. Un medicament care folosește acest mecanism este acidul obeticholic agonist FXR (Ocaliva, Intercept Pharmaceuticals), care se află în studiile de fază 3.

Un alt medicament în faza 3 de dezvoltare este elafibranorul (GFT505, Genfit), care este un proliferator peroxizom - receptor activat (PPAR) α- și δ-agonist. În esență, acest agent modulează steatoza și parametrii metabolici ai afecțiunilor hepatice grase. Crește oxidarea acizilor grași și scade dezvoltarea colesterolului în ficat, lipogeneza de novo și alte câteva mecanisme pleiotrope.

Există două studii de fază 3 care se desfășoară asupra inhibitorului kinazei 1 (ASK1) de reglare a semnalului apoptozei selonsertib (Gilead). Un studiu a fost efectuat la pacienții cu fibroză F3 (adică, pacienții care prezintă fibroză de punte și care prezintă un risc crescut de ciroză). Celălalt studiu cuprinde pacienți cirotici care nu au dezvoltat încă decompensare hepatică; acești pacienți au dovezi de ciroză, dar funcționează în mod esențial ca indivizi normali. Inhibarea ASK1 funcționează prin specii reactive de oxigen - mediate de semnalizare pentru a viza inflamația și fibroza.

În cele din urmă, celălalt medicament NASH în faza 3 de dezvoltare este antagonistul de tip C-C al chemokinei receptorului (CCR) 2/5 cenicriviroc (Allergan). CCR 2 și 5 promovează recrutarea macrofagelor după leziuni hepatice și activarea celulelor stelate hepatice producătoare de colagen. Acest studiu de fază 3 se referă în esență la fibroză, nu la îmbunătățirea NASH. De asemenea, studiile asupra inhibitorului ASK1 caută doar îmbunătățirea fibrozei. În contrast, studiile privind acidul obeticholic și elafibranor caută fie rezolvarea NASH, fie un beneficiu de fibroză.

G&H Ce studii de fază 2B se desfășoară în prezent asupra medicamentelor NASH?

SH Un studiu de fază 2B implică agonistul FGF21 BMS-986036 (Bristol-Myers Squibb). La fel ca inhibitorul ASK1, acest agent este studiat la 2 cohorte diferite de pacienți: o populație F3 și o populație de NASH cirotică bine compensată. Beneficiul fibrozei, nu rezoluția NASH, servește ca obiectiv principal.

Un alt studiu de fază 2B se concentrează pe semaglutida antidiabetică (Ozempic, Novo Nordisk), care este a doua generație a liraglutidei antidiabetice (Victoza, Novo Nordisk). Un studiu relativ mare de fază 2B se desfășoară la pacienții cu NASH cu fibroză F1 până la F3 cu un obiectiv final principal al rezoluției NASH, fără înrăutățirea fibrozei. Acest medicament scade hemoglobina A1C, care este adesea o problemă la pacienții cu NASH și induce pierderea în greutate. Studiile cu diabet au raportat o scădere medie în greutate de aproximativ 13%, care îndeplinește obiectivul de scădere în greutate de 10% asociat cu îmbunătățirea la pacienții cu NASH.

O abordare diferită a tratamentului în cadrul investigației de fază 2B implică MSDC-0602 (Cirius Therapeutics), ținta mitocondrială a modulatorului tiazolidinedionic, care este supusă unui mare studiu de 1 an la pacienții cu fibroză F1 până la F3 cu NASH. În esență, acest agent modulează molecula care duce piruvatul în mitocondrii. Făcând acest lucru, se crede că PPAR-urile pot fi reglate în mod pozitiv fără a avea niciunul dintre efectele secundare asociate. În special, PPAR γ (pioglitazonă) este de obicei asociată cu creșterea în greutate și, potențial, cu un risc mic de fractură osoasă și demascarea disfuncției diastolice la pacienți. MSDC-0602 poate oferi efecte pozitive ale pioglitazonei fără efecte secundare.

În plus, se desfășoară un studiu de fază 2B pe medicamentul antiapoptotic emricasan (Conatus) la pacienții cu fibroză F1 până la F3 cu pacienți cu NASH cu un punct final de rezoluție a NASH sau fibroză. Acest medicament este, de asemenea, studiat în două studii de fază 2B la pacienți cu ciroză care examinează diferite niveluri de severitate ale cirozei. Obiectivul principal al acestor studii este scăderea gradientului de presiune venoasă hepatică (HVPG) (un marker al hipertensiunii portale), nu neapărat rezolvarea NASH prin biopsie.

Recent, datele de fază 2A/B au fost prezentate pe MGL-3196 (Madrigal), un agonist β al receptorilor hormonului tiroidian. Acest agent este localizat în principal în ficat și are doar activitate β (nu activitate α). Pacienții cu ficat gras sunt de obicei relativ hipotiroidieni. Acest medicament ajută ficatul să transforme T4 în T3, crescând astfel β oxidarea acidului gras și arderea grăsimilor. Rezultatele studiului sunt așteptate foarte curând și, pe baza acestor constatări, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) poate permite MGL-3196 să intre în faza 3 de dezvoltare.

Datele de fază 2B au fost, de asemenea, prezentate recent la reuniunea EASL pentru medicamentul antifibrotic GR-MD-02 (Galectin), care a fost administrat în perfuzii de 2 săptămâni la aproximativ 160 de pacienți. Acest studiu a arătat că, dacă pacienții nu aveau varice esofagiene sau nu aveau hipertensiune portală semnificativă clinic prin măsurarea HVPG la momentul inițial, atunci medicamentul avea un beneficiu asupra HVPG. Producătorul se îndreaptă către FDA pentru a prezenta un plan de fază 3, dar are nevoie de finanțare suplimentară.

Un medicament care a încheiat recent un studiu mare de fază 2B la peste 200 de pacienți este aramol (Galmed); rezultatele studiului ar trebui să fie publicate în următoarele câteva luni. Acest agent este un conjugat sintetic acid gras/acid biliar care funcționează ca un inhibitor parțial al stearoil-CoA desaturazei 1 și reglează în sus transportorul de colesterol invers ABCA1.

G&H Există studii de tratament diferite în studiile de fază 2A?

SH Există o mulțime de studii de fază 2A care analizează diferite abordări de tratament, inclusiv o combinație de terapii care încorporează diferite mecanisme de acțiune pentru a crește efectele sinergice ale medicamentelor asupra bolilor hepatice grase. De exemplu, Galaadul studiază în prezent mai multe terapii în combinație. Datele au fost prezentate la reuniunea recentă a EASL, care arată că, la 12 săptămâni, medicamentele erau în siguranță pentru a fi combinate. Datele nu au arătat efecte sinergice semnificative asupra biomarkerilor neinvazivi, dar acesta nu a fost scopul studiului. Un studiu de 1 an de fază 2B cu biopsii hepatice împerecheate este în curs de analiză a acestor medicamente în diferite combinații.

O altă abordare de tratament în faza 2A de dezvoltare implică un analog FGF19 (NGM282) care este nontumorigenic și se administrează într-o injecție zilnică (3 mg). Datele de la 19 pacienți cu NGM282 cu etichetă deschisă au fost prezentate la reuniunea recentă a EASL, arătând îmbunătățiri semnificative în imagistica prin rezonanță magnetică - fracțiunea de grăsime cu densitate de protoni. Într-adevăr, 60% dintre pacienți au normalizat complet grăsimea hepatică la 12 săptămâni. Biopsiile hepatice au prezentat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă, 42% dintre pacienți îmbunătățind fibroza cu cel puțin o etapă la 12 săptămâni și 3 pacienți având o îmbunătățire în 2 etape (de la F3 la F1).

Alte studii în curs de fază 2A implică un AR-agonist PPAR (CymaBay); PPAR α- și γ-agonist (Zydus); PPAR α-, δ- și γ-agonist (inventiv); inhibitor apical al transportului acidului biliar dependent de sodiu (Shire); imunoglobulina (Immuron); și diferiți agoniști FXR (studiați separat de Novartis, Enanta și Gilead).

G&H Care sunt cei mai importanți pași următori în cercetarea pentru tratamentul NASH?

SH Există multe medicamente NASH în curs de desfășurare. Următorul pas este înscrierea acestor studii și obținerea rezultatelor. Astfel, conștientizarea bolii este vitală. Aceasta înseamnă implementarea unei campanii de sensibilizare către medicii de îngrijire primară, endocrinologi și gastroenterologi pentru a căuta această boală hepatică la pacienții lor, în special la cei diabetici. Știm că 70% până la 75% dintre diabetici au ficat gras; aproximativ jumătate dintre acești pacienți au NASH și aproximativ jumătate dintre aceștia au boli hepatice mai avansate. Astfel, screeningul pentru NASH la diabetici ar putea ajuta la înscrierea în studiile NASH.

În viitor, cred că vom avea terapie cu un singur agent care va putea trata majoritatea pacienților cu NASH, dar o combinație de terapii, asemănătoare medicamentelor pentru hepatita C, va fi necesară la alți pacienți. Un următor pas important este continuarea combinării medicamentelor NASH pentru a vedea care populații ar primi un beneficiu mai bun din terapia combinată față de monoterapie.

În ultimele 12 luni, Dr. Harrison a lucrat în biroul de vorbitori pentru AbbVie și Alexion; a servit ca consultant la sau în consiliul consultativ pentru Echosens, Allergan, Metacrine, Perspectum, Prometheus, Galmed, Capulus, CiVi Biopharma, Corcept, Madrigal, Pfizer, NGM Bio, BMS, Gilead, Intercept, HistoIndex, Cirius, Axcella, Genfit, Novo Nordisk, Novartis, PPD, Medpace, IQVIA, CymaBay și Fundația pentru boli hepatice cronice; și a primit subvenții/sprijin de cercetare de la Gilead, Intercept, Genfit, Cirius, NGM Bio, Novo Nordisk, Novartis, Galmed, Immuron, Galectin, Madrigal, Conatus, Pfizer, BMS, Prometeu și Tobira/Allergan.

Lectură sugerată

Hannah WN Jr., Harrison SA. Stilul de viață și intervențiile dietetice în gestionarea bolilor hepatice grase nealcoolice. Dig Dis Sci. 2016; 61 (5): 1365-1374.

Konerman MA, Jones JC, Harrison SA. Farmacoterapie pentru NASH: actuală și emergentă. J Hepatol. 2018; 68 (2): 362-375.

Rinella ME, Lominadze Z, Loomba R și colab. Modele de practică în NAFLD și NASH: viața reală diferă de liniile directoare publicate. Therap Adv Gastroenterol. 2016; 9 (1): 4-12.

Younossi ZM, Loomba R, Rinella ME și colab. Regimuri terapeutice actuale și viitoare pentru boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) și steatohepatita nealcoolică (NASH) [publicat online 9 decembrie 2017]. Hepatologie. doi: 10.1002/hep.29724.