Divizia de Gastro-Hepatologie, Spitalul San Giovanni Battista, Universitatea din Torino, Torino, Italia

steatoza

Divizia de Gastro-Hepatologie, Spitalul San Giovanni Battista, Universitatea din Torino, Torino, Italia

rezumat

Steatohepatită nealcoolică și cancer

Incidența carcinomului hepatocelular (HCC) s-a dublat în ultimele două decenii în Statele Unite, iar distribuția pacienților cu HCC s-a deplasat către vârste relativ mai mici. 1, 2 Majoritatea cazurilor de HCC se dezvoltă în prezența bolilor hepatice cronice avansate, legate în principal de virusul hepatitei C (VHC), infecției cu virusul hepatitei B (VHB) și abuzului alcoolic. Incidența crescândă a HCC poate fi probabil datorată creșterii prevalenței și supraviețuirii cirozei și, de fapt, cea mai mare creștere proporțională a avut loc în HCC asociată cu VHC, în timp ce HCC asociată cu HBV și cu boala hepatică alcoolică a rămas stabilă. 1, 2

Într-o proporție semnificativă de cazuri (15-50%), totuși, niciunul dintre factorii etiologici cunoscuți ai bolii hepatice subiacente nu poate fi identificat. 3 S-a estimat că ciroza criptogenă (CC) reprezintă 5-30% dintre pacienții cu boală hepatică în stadiu final și sa sugerat că un număr substanțial de CC poate reprezenta cea mai severă complicație a steatohepatitei nealcoolice (NASH) . 4 Studiile retrospective, de caz-control, au arătat că caracteristicile sugestive de NASH sunt mai frecvent observate la HCC apărute la pacienții cu CC decât la pacienții HCC cu vârstă și sex cu etiologie virală sau alcoolică bine definită. 5-7 Interesant, constatările morfologice ale depozitării grăsimii și ale necroinflamării care caracterizează NASH nu mai pot fi prezente la examenul histologic atunci când pacientul dezvoltă ciroză independent de obezitate. 5

NASH este strâns asociat cu rezistența la insulină și mai multe caracteristici ale sindromului metabolic. 8

Prevalența supraponderalității și a obezității a crescut dramatic în ultimele două decenii. Până în anul 2000, 64,5% dintre adulții din SUA erau supraponderali sau obezi și 30,5% erau obezi. În cadrul populației adulte, 4,7% erau obezi morbid cu un indice de masă corporală (IMC) de 40 sau mai mare. 9 Creșterea obezității este extinsă atât la țările dezvoltate, cât și la țările în curs de dezvoltare.

Răspândirea obezității are milioane de oameni cu risc de a dezvolta boli hepatice progresive în deceniile următoare. În cazul obezității severe, prevalența anomaliilor hepatice este aproape regula. La 551 de pacienți supuși unei intervenții chirurgicale bariatrice, prevalența ficatului gras a fost de 86%, fibroza a fost observată la 74% și necroinflamarea ușoară la 24%. 10 La pacienții supraponderali sau obezi cu teste anormale ale funcției hepatice și fără dovezi ale unei boli hepatice evidente, biopsia hepatică a evidențiat fibroză septală la 30%, inclusiv ciroză la 10%. 11

Prevalența diabetului crește, de asemenea. Într-un singur an, s-a observat o creștere a prevalenței cu 0,6% în populația totală a SUA (de la 7,3 la 7,9%), o creștere de 8,2%, 12 și proiecțiile pentru următoarele decenii sunt impresionante. În vechea serie de pacienți cu diabet, ficatul gras a fost prezent la histologie în 50% din cazuri. 13 Într-o cohortă de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, ratele standardizate de mortalitate pentru ciroză hepatică au fost extrem de ridicate [raport de probabilități, 2,52; Interval de încredere 95% (IC): 1,96 - 3,20] și a contribuit semnificativ la mortalitatea generală. 14

Astfel, prevalența crescândă a factorilor de risc asociați cu NASH poate explica parțial incidența crescândă a CC și a HCC ulterioară. Mai mult, dovezi în creștere demonstrează că atât obezitatea, cât și diabetul sunt în sine asociat cu un risc crescut de cancer.

Sindromul metabolic și cancerul

Un studiu recent al Societății Americane de Cancer privind mortalitatea a urmat peste 9.000.000 de adulți americani din 1982 până în 1998 și a înregistrat peste 57.000 de decese cauzate de cancer în perioada de urmărire, demonstrând că creșterea greutății corporale este asociată cu rate crescute de deces prin cancer. 15 De exemplu, în caz de control și studii de cohortă, obezitatea a fost în mod constant asociată cu un risc mai mare de cancer colorectal la bărbați (riscuri relative: 1,5-2,0) și la femei (riscuri relative: 1,2-1,5). 16 La fel, riscul de cancer mamar la femeile obeze, postmenopauzale este crescut cu 30-50%, rata de supraviețuire este redusă și riscul de recurență este crescut, indiferent de starea menopauzei și după ajustarea pentru etapă și tratament. 17

O creștere liniară a riscului de cancer endometrial cu creșterea în greutate sau IMC a fost observată în majoritatea studiilor, dar nu în toate. 15, 16 Riscul de cancer cu celule renale este de 1,5‐2,5 - mai mare la subiecții supraponderali și obezi decât la bărbații și femeile cu greutate normală din populațiile de studiu din întreaga lume. 16

Obezitatea este asociată cu o creștere de două până la trei ori a riscului de adenocarcinom al esofagului și cu aproximativ o dublare a riscului de cancer pancreatic la bărbați și femei. 15-17

Patru studii au descoperit un risc crescut (de la 1,5 la patru ori) de HCC la persoanele obeze 15, 18-20, în timp ce al cincilea studiu nu. 21 Luate împreună, aceste studii indică faptul că obezitatea crește riscul de cancer la ficat, dar amploarea riscului relativ observat calculat prin studiile existente nu este consecventă. Deși dovezile care leagă obezitatea de HCC sunt rare, chiar și creșteri mici ale riscului de HCC legate de obezitate s-ar putea traduce într-un număr mare de cazuri de HCC.

O asociere semnificativă între diabet și HCC a fost confirmată recent. Într-un studiu de caz-control, El - Serag și colab. 22 au constatat că diabetul a crescut riscul de HCC în prezența hepatitei B, hepatitei C sau a cirozei alcoolice. Relațiile temporale dintre diabet și HCC sunt importante deoarece o proporție semnificativă dintre pacienții cu ciroză au diabet zaharat sau toleranță la glucoză afectată. Într-un studiu realizat în rândul unei cohorte mari de pacienți cu administrare veterană (VA)n = 173 643) și fără diabetn = 650 620), incidența HCC a fost mai mult de două ori crescută la pacienții cu diabet și a fost mai mare în rândul celor cu o durată mai mare de urmărire (mai mult de 10 ani) decât la cei cu o durată mai scurtă

Diabetul de tip 2 este, de asemenea, asociat cu riscuri crescute de cancer de colon, endometru, rinichi și pancreas. 17 În plus, studiile prospective de cohortă au arătat riscuri crescute de cancer de colon în rândul persoanelor cu niveluri crescute de sânge prediagnostic de peptidă C, glucoză în post sau insulină măsurată la 2 ore după absorbția unei doze orale standard de glucoză. 24, 25

Mecanisme de carcinogeneză

În general, majoritatea cazurilor de HCC sunt diagnosticate la pacienții afectați de ciroză de lungă durată. Cu toate acestea, nu este clar dacă procesul neoplazic începe în timpul cirozei sau începe în stadiile anterioare ale bolii hepatice. În timpul procesului neoplazic, hiperplazia și displazia epitelială preced, în general, cancerul cu mulți ani. 26 Interesant, obezitatea genetică ob/ob șoarecii, un model al bolii hepatice grase nealcoolice umane (NAFLD), nu dezvoltă ciroză 27, dar pot dezvolta HCC. Constatarea că hiperplazia hepatocitelor poate apărea la acești șoareci sugerează că proliferarea crescută a hepatocitelor în raport cu apoptoza poate apărea și în timpul obezității. în sine. 28 Deoarece producția mitocondrială hepatică a speciilor reactive de oxigen este crescută semnificativ în ob/ob șoareci, stresul oxidant poate fi implicat în generarea de hiperplazie hepatică. 29

Hiperinsulinemia cronică a fost sugerată ca factor de risc pentru cancerele endometrului, pancreasului și colonului. 17

Insulina funcționează ca un factor de creștere puternic prin fosforilarea substratului 1 al receptorilor de insulină și activarea protein kinazelor activate de mitogen. 30 Liniile celulare de hepatom uman și de șobolan transportă receptori de insulină și proliferarea lor este stimulată, în mod dependent de doză, prin expunerea la concentrații fiziologice de insulină. 31

Insulina promovează sinteza și activitatea biologică a factorului de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1), un hormon peptidic care reglează procesele de creștere dependente de energie. 32 IGF - I stimulează proliferarea celulară și inhibă apoptoza și s-a dovedit a avea efecte mitogene puternice asupra unei largi varietăți de linii celulare canceroase glandă, endometru, colorect și prostată. 33

Creșterea nivelului seric al IGF-1 s-a dovedit a fi legată de riscul crescut de sân, în special în rândul femeilor aflate în premenopauză, al cancerelor de prostată și colorectal. 33 Modificări ale modelului de expresie al componentelor sistemului IGF au fost observate la pacienții cu HCC, în liniile celulare de hepatom uman și în mediul lor de cultură condiționat, precum și în modelele de rozătoare ale hepatocarcinogenezei.

Insulina modulează, de asemenea, sinteza și disponibilitatea biologică a steroizilor sexuali, factori despre care se știe că afectează dezvoltarea și progresia anumitor tipuri de cancer. 34 De exemplu, hiperinsulinemia persistentă inhibă sinteza hepatică a globulinei care leagă hormonul sexual (SHBG), crescând astfel cantitatea de androgeni biologici activi și estrogeni nelegați de SHBG. 35

În cele din urmă, țesutul adipos crește în sine concentrația de estrogeni circulanți la bărbați și femei în postmenopauză prin aromatizarea androstendionei la estrona 35 și este implicat activ în procesul inflamator și fibrogenic prin secreția mai multor adipokine [leptină, factor de necroză tumorală - alfa (TNF-α), adiponectină, interleukină (IL) ‐6, rezistină]. 36