Departamentul de Biomedicină al Spitalului Universitar Basel, Basel, Elveția;

secreția

Departamentul de Cercetare al St. Claraspital Basel, Basel, Elveția;

Adresa pentru cereri de reimprimare și alte corespondențe: B. K. Wölnerhanssen, Dept. de Cercetare, St. Claraspital Basel, CH-4016 Basel, Elveția (e-mail: [email protected]).

Departamentul de Biomedicină al Spitalului Universitar Basel, Basel, Elveția;

Departamentul de Biomedicină al Spitalului Universitar Basel, Basel, Elveția;

Centrul de cercetare a complicațiilor pentru diabet, Conway Institute University College, Dublin, Irlanda;

Departamentul de Biochimie Clinică, Rigshospitalet, Universitatea din Copenhaga, Copenhaga, Danemarca;

Departamentul de farmacologie clinică, Spitalul Universitar Basel, Basel, Elveția;

Departamentul de Chirurgie al St. Claraspital Basel, Basel, Elveția

Departamentul de Cercetare al St. Claraspital Basel, Basel, Elveția;

Departamentul de Biomedicină al Spitalului Universitar Basel, Basel, Elveția;

Abstract

obezitatea a crescut semnificativ la nivel mondial (7). Consumul de zahăr, sub formă de zaharoză sau sirop de porumb cu conținut ridicat de fructoză (HFCS), a contribuit parțial la creșterea dramatică a obezității, a sindromului metabolic și a diabetului (15, 35). Cercetările privind efectele zaharurilor dietetice asupra sănătății s-au concentrat recent asupra fructozei, având în vedere creșterile izbitoare paralele ale obezității și ale aportului de fructoză din ultimele decenii (5). Aportul de fructoză din diete provine în principal din zaharoză (conținând 50% fructoză și 50% glucoză) și băuturi răcoritoare care conțin sirop de porumb bogat în fructoză (HFCS) (39). Pacienții cu boală hepatică grasă nealcoolică consumă de două ori mai multe calorii de HFCS din băuturi decât pacienții sănătoși (26). Dovezile crescânde ale rolului dăunător al zaharozei și fructozei justifică o reducere a aportului și substituției zahărului cu îndulcitori alimentari alternativi. Cu toate acestea, mai multe studii pe bază de oameni și animale au raportat că înlocuitori de zahăr proveniți chimic sau îndulcitori artificiali, nenutriți (inclusiv zaharină, aspartam, neotam, sucraloză și acesulfam-K) au efecte secundare pe termen scurt sau lung (2, 38).

În 1987, Shafer și colab. (34) au arătat că golirea gastrică a unei mese solide a fost prelungită în mod semnificativ dacă au fost ingerate 25 g de xilitol înainte de masă. Shafer ar putea arăta, de asemenea, că o preîncărcare de 25 g de xilitol a suprimat în mod semnificativ consumul ulterior de alimente dintr-un bufet comparativ cu o preîncărcare placebo sau 250 g de aspartam, ambele nu au avut niciun efect (34). O scădere a golirii gastrice după ingestia unei soluții de 30 g xilitol a fost, de asemenea, arătată prin scintigrafie în 1989 de către Salminen și colab. (32). În acest studiu, anchetatorii au măsurat, de asemenea, GIP, insulină și motilină și au demonstrat că xilitolul duce la secreția de motilină, dar nu eliberează GIP. Cu toate acestea, nu a fost măsurată corelația temporală cu golirea gastrică și alți hormoni de saturație importanți, cum ar fi peptida-1 de tip glucagon (GLP-1) și colecistochinina (CCK) (32). Nu s-au găsit date care să descrie efectul eritritolului asupra incretinelor și golirii gastrice.

Scopul acestui studiu a fost de a examina efectele acestor doi îndulcitori nonnutritivi naturali asupra eliberării incretinei și golirii gastrice.

Aprobarea studiului

Protocolul a fost aprobat de Comitetul de Etică din Basel, Elveția (EKNZ: 2014/072), și a fost condus în conformitate cu principiile Declarației de la Helsinki din 1975, astfel cum a fost revizuită în 1983. Subiecții au fost recrutați din gură pe gură pe o perioadă de 4 luni (din februarie până în mai 2014). Toți pacienții au dat consimțământul scris în scris. Studiul este înregistrat în Registrul de studii clinice al Institutelor Naționale de Sănătate (NCT 02563847) și a fost finanțat de Fundația Națională Științifică Elvețiană (subvenție Marie Heim-Voegtlin: PMPDP3-145486/1).

Subiecte

Un total de 10 slabi (IMC mediu 21,7 ± 0,5 kg/m 2, interval 19,9-24,3 kg/m 2, 5 bărbați și 5 femei; vârstă medie 24,6 ± 0,2 ani, interval 24-26 ani) și 10 obezi (IMC mediu Au fost recrutați voluntari 40,0 ± 1,4 kg/m 2, interval 33,8-48,2 kg/m 2, 5 bărbați și 5 femei; vârstă medie 27,2 ± 2,8 ani, interval 20-48 ani). Criteriile de incluziune au fost sănătatea generală bună, vârsta cuprinsă între 18 și 50 de ani și IMC 25 kg/m 2 în grupul slab și> 30 kg/m 2 în grupul obez. Excluderile includ fumatul, abuzul de substanțe, consumul regulat de medicamente, boli psihiatrice sau medicale și orice anomalii detectate prin examinarea fizică sau screeningul de laborator. Niciunul dintre subiecți nu a avut antecedente de tulburări gastro-intestinale, alergii alimentare sau restricții alimentare. Măsurătorile antropometrice, inclusiv greutatea, înălțimea și IMC, precum și ritmul cardiac și tensiunea arterială, au fost înregistrate pentru toți participanții. Subiecții au fost instruiți să se abțină de la alcool, cofeină, ceai negru și verde, Coca-Cola, ciocolată și exerciții intense 24 de ore înainte de fiecare tratament și, în plus, să se abțină de la germeni, broccoli și grapefruit pe toată durata studiului.

Proiectarea studiului și procedurile experimentale.

Studiul a fost realizat ca un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, crossover. Randomizarea a fost generată de computer (ordinea aleatorie a sesiunilor de tratament generate de computer). Cu o zi înainte de fiecare zi de studiu, subiecții au consumat o cină standard restricționată, cu carbohidrați simpli, înainte de 20:00 și au postit de la 12:00 (miezul nopții) în continuare. În fiecare zi de studiu, subiecții au fost admiși în Unitatea de Cercetare de Faza 1 a Spitalului Universitar Basel la ora 8 AM. Un cateter antecubital a fost introdus într-o venă a antebrațului pentru colectarea sângelui. Subiecții au înghițit un tub de alimentare cu polivinil (diametru extern 8 francezi). Tubul a fost plasat printr-o nară anesteziată; poziția sa intragastrică a fost confirmată prin injectarea rapidă a 10 ml de aer și auscultarea abdomenului superior. Testele de testare au fost identice ca design, cu excepția soluțiilor de testare care conțin 50 g de xilitol dizolvat în 300 ml apă de la robinet, 75 g eritritol dizolvat în 300 ml apă de la robinet, 75 g glucoză dizolvat în 300 ml apă de la robinet ( control pozitiv) și 300 ml apă de la robinet (control negativ).

Analiza de laborator

Statistici

Tabelul 1. Parametrii farmacocinetici ai CCK și aGLP-1

Valorile sunt medii ± SE. CCK, colecistochinina; aGLP-1, peptidă activă de tip glucagon-1; Cmax, concentrație maximă; Tmax, rata maximă de transport; ASC, zona de sub curbă. a, b, c, d În mod semnificativ diferit de tratamentul cu placebo, glucoză, xilitol și, respectiv, eritritol; Este semnificativ diferit între subiecții slabi și obezi.

FIG. 1.Concentrațiile plasmatice ale colecistochininei (CCK; A), peptidă activă de tip glucagon-1 (aGLP-1; B), glucozaC) și insulină (D) după ingestia a 75 g glucoză, 50 g xilitol, 75 g eritritol sau placebo (apă de la robinet). Datele sunt exprimate ca mijloace ± SE. Subiecți slabi și obezi („toți”); n = 20.

Lean vs. atârna.

Concentrațiile bazale de CCK au fost mai mari la obezi vs. subiecți slabi (obezi 1,4 ± 0,2 față de slabi 0,9 ± 0,1 mmol/l; P = 0,044), dar nu au existat diferențe semnificative statistic în răspunsurile CCK integrate [AUC0-180 min; F(1, 17) = 0,009, P = 0,925].

Plasma GLP-1

Subiecți slabi.

Ingerarea de glucoză, precum și aportul de polioli au stimulat eliberarea GLP-1. Cu toate acestea, această creștere a fost numeric mai mică cu polioli, doar la limită semnificativă pentru polioli în comparație cu tratamentul cu placebo (xilitol: P = 0,081; eritritol: P = 0,08) și diferă semnificativ doar pentru administrarea de glucoză în comparație cu placebo (ASC0-180 min; P = 0,004). Comparând glucoza cu administrarea de xilitol, eliberarea de GLP-1 a fost semnificativ mai mică după xilitol (ASC0-180 min; P = 0,027; Tabelul 1).

Subiecți obezi.

Ingerarea de glucoză, precum și aportul de polioli au stimulat eliberarea GLP-1. Doar glucoza în comparație cu tratamentul cu placebo a fost semnificativă statistic (ASC0-180 min; P = 0,002; Tabelul 1).

Toate subiectele.

Dacă toți subiecții au fost luați împreună, glucoza și ambii polioli au dus la o eliberare semnificativă de GLP-1 [F(3, 15) = 15,95, P −1 · l −1; iar la obezi, 437,1 ± 62,6 pmol · min −1 · l −1; F(1, 17) = 12.775, P = 0,002, respectiv], în timp ce nu au existat diferențe după aportul de poliol.

Glucoza plasmatică

Subiecți slabi.

Administrarea de glucoză a crescut semnificativ ASC de glucoză 0-180 min (P = 0,045), iar xilitolul și eritritolul în comparație cu placebo nu au prezentat niciun efect semnificativ statistic (Tabelul 2).

Subiecți obezi.

Ingerarea de glucoză a condus la o creștere semnificativă statistic a ASC0-180 min a glucozei plasmatice (P = 0,008). Răspunsul la glucoză plasmatică (ASC0-180 min) a fost ușor, dar semnificativ crescut după administrări de xilitolP = 0,002) dar și eritritolP = 0,001) comparativ cu placebo. Ipotezăm că acest lucru se datorează unei scăderi a glucozei plasmatice în timp după placebo, mai degrabă decât unei mici creșteri a glucozei plasmatice după ingestia de eritritol (Tabelul 2).

Toate subiectele.

Dacă toți subiecții au fost luați împreună, atunci glucoza, xilitolul și eritritolul au dus la modificări semnificative statistic ale glucozei plasmatice [F(1,1, 19,73) = 27,97, P

Tabelul 2. Parametrii farmacocinetici ai glucozei și insulinei

Valorile sunt medii ± SE. a, b, c, d În mod semnificativ diferit de tratamentul cu placebo, glucoză, xilitol și, respectiv, eritritol; Este semnificativ diferit între subiecții slabi și obezi.

Lean vs. atârna.

Concentrațiile de glucoză la jeun au fost mai mari la obezi comparativ cu subiecții slabi [5,2 ± 0,0 vs. 4,7 ± 0,1 mmol/l, respectiv, F(1, 79) = 28,5, P

FIG. 2.Ratele de golire gastrică. Subiecți slabi (n = 10; A), subiecți obezi (n = 10; B) și subiecți slabi și obezi („toți”) (n = 20; C) după ingestia a 75 g de glucoză, 50 g de xilitol și 75 g de eritritol sau placebo (apă de la robinet). Datele sunt exprimate ca mijloace ± SE.

Tabelul 3. Parametrii farmacocinetici ai golirii gastrice

Valorile sunt medii ± SE. NA, nu este disponibil. a, b, c, d În mod semnificativ diferit de tratamentul cu placebo, glucoză, xilitol și, respectiv, eritritol; Este semnificativ diferit între subiecții slabi și obezi.

Subiecți obezi.

Glucoza și ambii polioli în comparație cu placebo au încetinit golirea gastrică în prima oră (ASC0-60 min glucoză P

FIG. 3.Percepții subiective ale apetitului. Subiecți slabi și obezi („toți”; n = 20) după ingestia a 75 g de glucoză, 50 g de xilitol, 75 g de eritritol sau placebo (apă de la robinet). În timp, sentimentele de sațietate (A) și plinătate (B) a scăzut, în timp ce sentimentele de foame (C) și consumul potențial de alimente (D) a crescut. Nu au existat diferențe semnificative statistic între cele 4 tratamente. Datele sunt exprimate ca mijloace ± SE.

Obiectivele acestui proces au fost de a investiga dacă 1) poliolii pot stimula eliberarea GLP-1 și CCK, 2) golirea gastrică este afectată și 3) dacă poliolii prezintă aceste efecte nu numai la pacienții slabi, ci și la pacienții obezi cu toleranță redusă la glucoză, „grupul țintă” pentru înlocuitori de zahăr.

Poliolii precum xilitolul și eritritolul sunt înlocuitori naturali ai zahărului și au o lungă istorie de utilizare într-o mare varietate de alimente. Xilitolul și eritritolul nu sunt complet absorbite, deoarece cea mai mare parte a xilitolului ingerat trece prin intestinul subțire și este fermentat de bacterii din intestinul gros, în timp ce eritritolul este absorbit în cea mai mare parte (> 90%), dar apoi este excretat de rinichi (3, 4, 12). În consecință, eritritolul este mai bine tolerat decât xilitolul, provocând mai puține efecte secundare gastrointestinale, cum ar fi diareea și balonarea. Cu toate acestea, atunci când eritritolul este consumat ca un singur bolus oral care depășește 35 g, sunt frecvente efecte nedorite, inclusiv greață și borborgma (18, 19, 25, 37). Expunerea repetitivă pare să ducă la o toleranță crescută prin procese de adaptare (23). În studiul nostru, subiecții care nu fuseseră expuși la polioli înainte au primit sarcini mari de glucoză, xilitol și eritritol pentru a obține condiții echitabile. După tratamentele cu poliol, majoritatea participanților au avut diaree, indiferent de poliol care a fost utilizat.

Noi și alții am raportat că subiecții obezi prezintă un răspuns incretin atenuat la ingestia de masă comparativ cu persoanele slabe (24, 40). În prezentul studiu, eliberarea de GLP-1 și CCK ar putea fi demonstrată după tratamentul cu glucoză, xilitol și eritritol atât la subiecții slabi, cât și la cei obezi. În timp ce cei doi polioli au avut efecte similare asupra eliberării CCK la persoanele slabe și obeze, efectul asupra secreției GLP-1 părea să fie redus la persoanele obeze. Acest lucru a fost evident pentru administrarea de glucoză și poliol; cu toate acestea, numai după administrarea glucozei s-a putut observa o diferență semnificativă statistic în răspunsul GLP-1 integrat. Datele sunt în conformitate cu studiile anterioare care documentează răspunsul redus GLP-1 stimulat de nutrienți la subiecții obezi (24, 40).

Când glucoza a fost ingerată, răspunsul GLP-1 în prezența unei glucoză plasmatică crescută a dus la răspunsul așteptat la insulină în plasmă. Așa cum era de așteptat atât cu eritritolul, cât și cu xilitolul, atunci când se declanșează un răspuns GLP-1, dar o creștere semnificativă a glucozei plasmatice nu este prezentă simultan, va urma foarte puțin răspunsul la insulină. Subiecții obezi din studiul nostru au arătat toți controlul glicemic afectat, după cum s-a demonstrat prin concentrații crescute de glucoză și insulină în repaus alimentar și excursii mai mari de glucoză și insulină după toți carbohidrații. Efectul celor doi polioli asupra concentrației de glucoză plasmatică și eliberarea insulinei, deși este încă mai mare la obezi în comparație cu subiecții slabi, a fost mult mai mic decât după ingestia de glucoză, iar acest grup de pacienți ar putea profita în mod deosebit de polioli ca înlocuitori ai zahărului.

Golirea gastrică este reglementată de numeroase mecanisme de feedback, inclusiv eliberarea peptidelor intestinale, cum ar fi CCK și GLP-1. Golirea gastrică prelungită duce la un sentiment de plinătate și de saturație, ceea ce duce la întreruperea mesei. Așa cum am demonstrat în acest studiu, eritritolul și xilitolul duc la o golire gastrică prelungită. De asemenea, am constatat o creștere semnificativă a GLP-1 și CCK după ambele tratamente cu poliol. Din aceste observații deducem că întârzierea semnificativă în golirea gastrică este mediată de acele incretine, în special CCK. Sentimentele subiective de apetit nu au fost semnificativ diferite după administrarea de glucoză, xilitol sau eritritol în comparație cu placebo.

Limitări

În acest studiu, am studiat efectele acute ale unor doze destul de mari de eritritol și xilitol la subiecții care nu erau obișnuiți cu aceste substanțe. În studiile viitoare, ar trebui examinate și efectele dozelor mai mici, care ar putea fi utilizate în viața de zi cu zi (de exemplu, 10 și 25 g). Mai mult, trebuie investigate efectele expunerii pe termen lung asupra golirii gastrice și stimulării eliberării hormonului intestinal, deoarece procesele adaptative nu pot fi excluse.

Concluzie

Concluzionăm că ingestia acută de îndulcitori naturali eritritol și xilitol duce la stimularea eliberării hormonului intestinal (CCK și GLP-1) și au un efect decelerant asupra golirii gastrice, în timp ce nu există (eritritol) sau doar puțin (xilitol) efect asupra eliberarea insulinei.

B. K. Wölnerhanssen a fost susținut de Fundația Națională Științifică Elvețiană (subvenție Marie Heim-Voegtlin PMPDP3-145486/1), iar C. Beglinger și R. Peterli au primit sprijin din partea Fundației Naționale Elvețiene pentru Științe (Grant nr. 138 157).

Autorii au declarat că nu există conflicte de interese.

B.K.W., R.P., C.B. și A.C.M.-G. concepția și proiectarea cercetării; B.K.W., L.C., N.K., A.D., J.F.R. și A.C.M.-G. efectuat experimente; B.K.W. și J.D. date analizate; B.K.W., A.D., J.D., J.F.R., C.B. și A.C.M.-G. interpretarea rezultatelor experimentelor; B.K.W. figuri pregătite; B.K.W., L.C., N.K. și A.C.M.-G. manuscris redactat; B.K.W., J.F.R., R.P., C.B. și A.C.M.-G. manuscris editat și revizuit; B.K.W., L.C., N.K., A.D., J.D., J.F.R., R.P., C.B. și A.C.M.-G. versiunea finală aprobată a manuscrisului.

MULȚUMIRI

Mulțumim lui C. Bläsi, S. Ketterer, M. Falck și N. Viggiano pentru asistență tehnică.