Daniel C Aronson

Departamentul de Chirurgie, Divizia de Chirurgie Pediatrică, Spitalul Central Queen Elisabeth, Universitatea din Malawi, Blantyre, Malawi

Piotr Czauderna

1 Departamentul de chirurgie și urologie pentru copii și adolescenți, Universitatea de Medicină din Gdansk, Gdansk, Polonia

Rudolf Maibach

2 Departamentul de Statistică, Centrul de coordonare al Grupului internațional de studiu al cancerului de sân (IBCSG), Berna, Elveția

Giorgio Perilongo

3 Departamentul de pediatrie, Divizia de pediatrie, Spitalul Universitar din Padova, Italia

Bruce Morland

4 Departamentul de Oncologie Pediatrică, Spitalul de Copii din Birmingham, Birmingham, Regatul Unit

Abstract

Scopul recenziei:

Pentru a descrie îmbunătățirea semnificativă a diagnosticului, tratamentului și rezultatului copiilor diagnosticați cu hepatoblastom (HB) care a avut loc în ultimele patru decenii. Descoperirile recente se concentrează în principal pe lecțiile învățate din experiențele Grupului de strategie pentru tumorile hepatice din copilărie (SIOPEL). Repere importante au fost stratificarea riscului de HB care a permis adaptarea terapiei pentru HB cu risc standard și intensificarea tratamentului pentru HB cu risc ridicat. Studiile de cooperare internațională multi-instituționale SIOPEL sunt revizuite și sunt prezentate orientările curente de tratament. Cooperarea intensificată între SIOPEL și Grupul oncologic al copiilor (COG) și grupurile naționale de studiu din Germania (GPOH) și Japonia (JPLT) a condus la acceptarea și utilizarea unui sistem de etapizare (PRETEXT) și la formarea unei baze de date solide, care conține date despre 1605 pacienți cu HB. Acest lucru va permite analiza cu suficientă putere statistică a factorilor de direcționare a tratamentului care vor forma una dintre bazele studiului clinic de generație următoare, care este proiectat în prezent de toate cele patru grupuri de studiu colaboratoare.

Rezumat:

Studiile succesive SIOPEL și colaborarea internațională în creștere au îmbunătățit ratele de supraviețuire a pacienților cu HB prin stratificarea riscului, avansuri în chimioterapie și rate crescute de rezecție completă, inclusiv transplantul de ficat ca opțiune chirurgicală.

INTRODUCERE

Cu ratele de supraviețuire crescând de la 20% la 80% în ultimele decenii, tratamentul hepatoblastomului (HB) a fost una dintre marile povești de succes în oncologia pediatrică. Datorită unui efort enorm multidisciplinar și multicentric de-a lungul anilor, a devenit posibil să se obțină rate de rezecție completă din ce în ce mai mari, unde o îndepărtare chirurgicală completă a acestei tumori hepatice rare este primordială pentru o șansă realistă de vindecare.

Fundal istoric

În 1898, primul caz de copil cu HB a fost publicat în literatura engleză. [1] A fost descris un băiat de 6 săptămâni a cărui autopsie a arătat o tumoare mare care a ocupat jumătatea inferioară a lobului hepatic drept. Deoarece s-au văzut chisturi și depozite cartilaginoase și osoase, tumora a fost descrisă ca un teratom, cu reprezentanți tisulari ai celor trei straturi de celule germinale embrionare. În 1962, termenul „Hepatoblastom” a fost introdus pentru acest tip de tumoare de către Willis, care l-a definit ca „o tumoare embrionară care conține parenchim epitelial hepatic”. ).). Prin lucrarea lui Ishak și Glunz în 1967, au fost definite criterii morfologice pentru HB și HCC care au fost rafinate în deceniile care au urmat. etapele dezvoltării ficatului, prezentând o combinație de tipare histologice. [5] Recent, s-a ajuns la un consens în ceea ce privește o nouă clasificare a tumorilor hepatice pediatrice la Simpozionul internațional pentru patologie pediatrică a tumorilor hepatice din Los Angeles (COG) pentru grupul oncologic pentru copii din Los Angeles [Tabelul 1]. [6,7]

tabelul 1

Clasificarea pe consens internațional a subtipurilor histologice de hepatoblastom

starea

Epidemiologie

Factori de risc

Până în prezent, nu au fost descriși factori de risc de mediu pentru HB, dar HB a fost asociat cu prematuritate sau cu o greutate redusă la naștere. [8,9] Medicamentele precum furosemidul, nutriția parenterală totală, oxigenoterapia, radiațiile, plastifianții și alte toxine sunt postulat să joace un rol, dar nu este disponibilă în prezent nicio ipoteză pentru mecanismele exacte. Au fost raportate cazuri familiale. În acest sens, apariția HB cu polipoză adenomatoasă familială și sindromul Beckwith-Wiedemann este izbitoare și sugerează un rol în patogeneza HB pentru cromozomii 5 și respectiv 11. [10,11]

HB este o afecțiune malignă a ficatului cu o incidență anuală destul de constantă de 1,2-1,5 cazuri la un milion de copii cu vârsta sub 15 ani în țările occidentale [12], cu o mică creștere raportată în SUA, Europa și Japonia în ultimii 30 de ani. [13,14,15] Deoarece s-a constatat că prematuritatea și greutatea foarte mică la naștere sunt asociate cu apariția ulterioară a HB, creșterea acestor cohorte de pacienți poate fi parțial responsabilă pentru această creștere a incidenței. [15]

HB cuprinde 1% din toate tumorile maligne pediatrice și afectează în principal sugarii și copiii mici între 6 luni și 3 ani, dar au fost raportate și cazuri la nou-născuți și adolescenți. După neuroblastom și nefroblastom, tumorile epiteliale primare ale ficatului sunt a treia neoplasmă intraabdominală cea mai frecventă la copii. [16] HB este cea mai frecventă tumoare hepatică din țările occidentale. În Asia și Africa, HCC apare mai frecvent decât HB, ceea ce este probabil o consecință a prevalenței mai mari a infecției cu hepatită B pe acele continente.

Concluzia: un sondaj

În 1975, Exelby a publicat o lucrare de referință în care a raportat rezultatele unui chestionar de 10 ani intitulat „American Academy of Pediatrics Surgical Section Survey - 1974.” [17] Din 110 răspunsuri, au fost raportate 375 de tumori hepatice, dintre care 252 au fost maligne (HB [n = 129] și HCC [n = 98]) și 123 benigne. Toți pacienții cu HB au fost supuși unei explorări chirurgicale primare. O rezecție hepatică parțială definitivă a fost efectuată la 86 de pacienți, iar biopsia a fost efectuată doar la 43 de pacienți. Din șaptezeci și opt de pacienți care au avut excizia completă a tumorii, 45 (60%) au supraviețuit. La două treimi dintre pacienți, tumora nu a fost excizată complet și nu au existat supraviețuitori în acest grup. Rata globală de supraviețuire în HB a fost de 35%.

Pierderea excesivă de sânge a fost cea mai frecventă complicație în timpul și imediat după operație, iar stopul cardiac a apărut la nouă pacienți. Au fost opt ​​decese în sala de operație și 17 decese în perioada imediat postoperatorie atribuibile operației.

A fost evident că nu s-au obținut remedii prin iradiere și/sau chimioterapie în cazuri inoperabile. Cu toate acestea, au existat trei cazuri de HB, în care tumorile inițial considerate a fi nerezecabile ar putea fi îndepărtate după iradiere în ficat și chimioterapie combinată (vincristină, actinomicină și ciclofosfamidă). Acești trei pacienți au fost supraviețuitori pe termen lung după lobectomia hepatică ulterioară. Unsprezece pacienți au primit chimioterapie profilactică după excizia chirurgicală completă a tumorii și opt dintre acești pacienți erau în viață. În cazurile în care s-a efectuat doar excizie incompletă sau biopsie, niciun pacient nu a supraviețuit în niciunul dintre grupuri. În acest moment, se părea că excizia operativă completă oferea singura șansă de vindecare la copiii cu HB, prin care s-ar putea obține rate de vindecare de 60% la acest subgrup de pacienți.

Management

Punerea în scenă

Lecțiile învață din studiile SIOPEL de succes

SIOPEL-1 a fost primul studiu prospectiv internațional care a folosit conceptul de chimioterapie neoadjuvantă și intervenție chirurgicală întârziată efectuat între 1990 și 1994. O biopsie deschisă sau închisă a fost recomandată în cazurile în care tabloul clinic a fost echivoc și patologia a fost revizuită central. Un total de 91 de centre din 30 de țări diferite au participat la studiu. Au fost înregistrați un total de 193 de pacienți, dintre care 153 au avut un HB și 115 au suferit o intervenție chirurgicală întârziată.

Supraviețuirea globală fără evenimente la 5 ani (EFS) a fost de 66% (interval de încredere [IC] 59-74%), iar supraviețuirea generală la 5 ani (OS) a fost de 75% (IC 68-82%). [30, 31] Pe baza acestor rezultate, grupul SIOPEL a recomandat o intervenție chirurgicală întârziată ca tratament standard pentru HB, deoarece părea mult mai puțin riscantă decât o intervenție chirurgicală „din față”, deoarece contracția tumorii realizată cu chimioterapia preoperatorie a necesitat rezecții mai mici. [32] În acest studiu, rata de rezecție a fost de 53%, 12 pacienți cu tumori nerezecabile cărora li s-a efectuat un transplant de ficat (8% din toți pacienții) obținând un rezultat comparabil, după cum s-a observat după rezecția parțială a ficatului. Această observație ar putea fi confirmată într-o imagine de ansamblu a experienței mondiale a transplantului hepatic pentru HB în acel moment. [33] Transplantul hepatic a devenit astfel instrumentul pentru creșterea ratei de rezecție. [34]

Au existat două aspecte care au fost cruciale în planificarea următoarelor studii. În primul rând, datele SIOPEL-1 au arătat că s-ar putea distinge două „grupuri de risc” [Tabelul 2]. Au existat pacienți cu tumori rezecabile și fără metastaze evidente (desemnați ca pacienți cu „risc standard”) și pacienți fie cu tumori nerezecabile (toate cele patru sectoare implicate) și/sau cu tumori extrahepatice, de obicei metastaze pulmonare, fie cu proteine ​​alfa-feto scăzute (desemnate ca pacienții cu „risc ridicat”). [31] Mai târziu, ruptura tumorii a fost adăugată ca factor de risc ridicat [Tabelul 2]. În al doilea rând, în cadrul studiilor americane, două regimuri intergrupale au sugerat că cisplatina este elementul crucial al regimului PLADO. S-a apreciat că cisplatina ar putea fi intensificată, deoarece a fost raportată nefrotoxicitate sau ototoxitate redusă în SIOPEL-1, în timp ce doza de doxorubicină și intensitatea dozei nu au putut fi ușor crescute, de teama incidenței mai mari a cardiotoxicității.

masa 2

SIOPEL stratificarea riscului pentru hepatoblastom