Abstract

Efectele antioxidantului SkQ1 vizat de mitocondrie și restricția alimentară sunt comparate. În ambele cazuri există o creștere remarcabilă a duratei medii de viață a organismelor aparținând multor ranguri taxonomice diferite. În esență, atât tratamentul SkQ1, cât și restricția consumului de alimente întârzie dezvoltarea a numeroase trăsături adverse ale senescenței. Această relație ar putea fi prezisă presupunând că SkQ1 și restricția alimentară inhibă executarea unui program de îmbătrânire. Se presupune că restricția alimentară este percepută de organisme ca un semnal de foame, care poate fi catastrofal pentru populație. În aceste condiții, organismul oprește un program de îmbătrânire care este favorabil pentru evoluția speciei, dar contraproductiv pentru individ. Din păcate, restricția alimentară este însoțită de alte efecte, de exemplu, anxietate constantă și încercări de a scana un spațiu cât mai mare posibil pentru a căuta hrană. Astfel de efecte secundare par a fi absente în cazul inhibării programului de îmbătrânire de către SkQ1.

skq1

Ca geroprotectori, SkQ1 și restricția alimentară sunt similare în două aspecte foarte importante. Ambele prelungesc durata de viață a multor specii și întârzie dezvoltarea a numeroase trăsături ale îmbătrânirii [cf. 1-5 și 6, 7]. Mai mult, există o indicație că efectul de restricție alimentară include cel puțin o componentă caracteristică a mecanismului de acțiune al SkQ1, adică activitate antioxidantă la nivel mitocondrial. Fernandes și coautorii [8] au constatat că restricția calorică de 40% a dus la o creștere de 10 ori a duratei de viață a șoarecilor C57Bl/6 otrăviți de paraquat prooxidant, un cation cu sarcină delocalizată, care este direcționat către mitocondriile în forma sa redusă (I I Severina și colab., În pregătire) 1 .

Efectul restricției alimentare asupra longevității a fost descris în 1934, când McCay și colegii săi [10] au constatat că a prelungit durata de viață a șobolanilor (vezi și [11, 12]). Restricția a fost impusă în primele etape ale vieții și a dus inițial la întârzierea creșterii. Când s-a încheiat restricția de hrană, animalele au crescut rapid în dimensiuni pentru a atinge media, dar au trăit mai mult cu 70% (bărbați) și 48% (femele) decât șobolanii care au fost hrăniți ad libitum de-a lungul întregii lor vieți (cf. datele noastre pe o efectul SkQ1 asupra longevității la șoareci și la șobolani masculi decât femele [1]). A fost observată o scădere semnificativă a ratelor de deces din cauza bolilor pulmonare și a anumitor tumori (din nou similar cu SkQ1 [2, 3, 13]). De asemenea, s-a observat că animalele cu restricție alimentară au apărut active și tinere, indiferent de vârsta lor reală (o altă asemănare cu SkQ1 [2, 3]).

Cercetări suplimentare au arătat că efectul restricției alimentare implică atât componentele carbohidraților, cât și cele proteice ale alimentelor. Efectul restricției proteice este asociat cu un singur aminoacid, și anume. metionină [25-28]. Metionina este un aminoacid esențial care nu este sintetizat la mamifere, astfel încât alimentele sunt singura sursă a acestui compus. S-a constatat că o dietă în care proteinele sunt înlocuite cu un amestec de aminoacizi care nu conțin metionină nu numai că favorizează o durată mai lungă de viață, dar scade generarea de ROS mitocondrială și deteriorarea oxidativă a ADN-ului mitocondrial [27, 28]. Interesant este că restricția dietetică nu are niciun efect asupra oxidării ADN-ului nuclear [29].

În opinia noastră [5], restricția alimentară este percepută de un organism ca un semnal îngrijorător de lipsă de alimente. După cum se știe, foamea implică declinul multor funcții fiziologice și, în special, scăderea fecundității [6]. Iar acest lucru, la rândul său, pune în pericol însăși existența populației. Pentru a preveni, cel puțin parțial, o astfel de întorsătură a evenimentelor, ar putea fi suficient să anulăm programul de îmbătrânire, prelungind astfel perioada de reproducere a individului și crescând astfel numărul total de descendenți. Dacă acesta este cazul, impactul restricției alimentare asupra duratei de viață este legat doar indirect de ROS, fiind mai degrabă un efect de reglementare. De aceea, astfel de efecte de semnalizare evidentă, cum ar fi postul pe termen scurt (sau, invers, mirosul alimentelor), mai degrabă decât lipsa (sau excesul) de alimente pe întreaga viață, exercită un efect puternic asupra parametrilor ciclului de viață. Este remarcabil faptul că o restricție alimentară temporară (postul) este mai bună decât o restricție constantă. Cel mai probabil, semnalul lipsei de alimente poate fi dat pentru un timp destul de scurt, în timp ce înfometarea pentru o lungă perioadă de timp este dăunătoare pentru un organism.

Natura semnalizării efectului restricției alimentare oferă o justificare bună pentru rezultatele experimentelor cu metionină. Aparent, organismul determină cantitatea de alimente disponibile (și, în primul rând, aminoacizii esențiali necesari pentru sinteza proteinelor) prin monitorizarea nivelului doar a unuia dintre aminoacizii, în special metionina.

În mod semnificativ, restricția dietetică nu numai că extinde durata de viață, ci și prelungește tinerețea, așa cum a menționat deja McCay, descoperitorul acestui fenomen [10]. Destul de ilustrativ în acest sens este rezultatele recent raportate ale studiilor efectuate de Weindruch și grupul său pe primate [14]. Experimente de douăzeci de ani pe 76 de macaci (începute când animalele aveau vârsta cuprinsă între 7 și 14 ani) au arătat că o restricție alimentară pe termen lung cu 30% are următoarele efecte: (1) o scădere accentuată a ratei de deces legată de vârstă ( peste 30 de ani, 20% față de 50% în grupul martor hrănit ad libitum), (2) excluderea diabetului de la cauzele decesului, (3) reducerea la jumătate a ratei mortalității prin cancer (în macaci acesta este în primul rând adenocarcinom intestinal), 4 ) scăderea ratei mortalității indusă de bolile cardiovasculare, (5) scăderea osteoporozei, (6) stoparea dezvoltării unor trăsături legate de vârstă precum sarcopenia, scăderea substanței cenușii a creierului, alopeciei, canitelor etc. Este de remarcat faptul că majoritatea acestor efecte sunt, de asemenea, caracteristice acțiunii SkQ1 [1-4]. Până la vârsta de 30 de ani, 80% din macacii martori supraviețuitori au prezentat unele trăsături ale îmbătrânirii, în timp ce în grupul experimental astfel de trăsături au fost observate doar la aproximativ 20% dintre animale.

Acest experiment pe maimuțe este încă departe de finalizare și, prin urmare, nu putem spune nimic despre efectul restricției alimentare asupra duratei maxime de viață a primatelor. Cu toate acestea, unele date din acest gen sunt disponibile pentru rozătoare [12, 24]. Aici s-a constatat că durata mediană de viață la șoareci și hamsteri crește mult mai semnificativ decât durata maximă de viață (o altă asemănare cu efectul SkQ1 [1-3]). Cea mai simplă explicație mecanicistă a acestui fenomen este arestarea (sau cel puțin întârzierea) unui program de îmbătrânire. Prin aceasta, alte programe ontogenetice, în primul rând creșterea corpului, pot fi, de asemenea, întârziate. Aceste fenomene sunt observate cu un post destul de sever și pe termen lung [10]. Cu toate acestea, o restricție dietetică mai moderată poate prelungi viața fără a inhiba creșterea [30].

Această situație ilustrează chiar faptul că foametea moderată și severă are efecte opuse asupra funcțiilor fiziologice. Poate că acest lucru explică datele contradictorii privind efectul restricției alimentare asupra mușchilor scheletici și a sistemului imunitar. Pe de o parte, unii autori afirmă că aceasta afectează negativ atât sistemul muscular, cât și imunitatea 2. Pe de altă parte, Weindruch și colegii săi [14] au raportat lipsa sarcopeniei la maimuțele cu restricție alimentară, iar McCay și colegii săi [10] au observat rezistență la bolile pulmonare la șobolanii supuși restricției dietetice (cf. decelerarea involuției dependente de vârstă a compartimentele timusului și splinei foliculare la șobolani cărora li s-a administrat SkQ1 [3, 35]) 3 .

O altă circumstanță ar trebui luată în considerare atunci când se ia în considerare consumul insuficient ca geroprotector pentru oameni. De fapt, dacă restricția alimentară este un semnal de avertizare cu privire la foamete, atunci organismul ar trebui să răspundă nu numai prelungind viața pentru a compensa decăderea fecundității în anii slabi. Alte răspunsuri sunt, de asemenea, destul de posibile, iar unele dintre ele s-ar putea dovedi a nu fi la fel de atractive ca o extensie a vieții sănătoase. De exemplu, s-a observat că un șoarece flămând, odată ajuns într-o roată de veveriță, nu vrea să-l părăsească și călătorește de la 6 la 8 km peste noapte (cu hrana normală această distanță este întotdeauna mai mică de 1 km) [31]. Evident, acest efect nu este în concordanță cu epuizarea indusă de foamete și slăbiciunea musculară. Mai probabil, ne ocupăm aici de un alt răspuns la semnalul de foame: anxietate extremă și încercarea de a scana un spațiu cât mai mare posibil.

În acest context, trebuie menționat faptul că SkQ1 nu influențează aportul de alimente de către animalele care îl primesc [1]. Măsurarea motivității șoarecilor învechiți de 15-20 de luni și a șoarecilor 129/sv a arătat că 5-250 nmol SkQ1/kg pe zi a scăzut mai degrabă decât a crescut acest parametru. De fapt, vechile animale de control păreau mai agitate decât șoarecii tratați cu SkQ1 de aceeași vârstă [36]. Se dă impresia că SkQ este un mod „mai pur”, în comparație cu foamea, de a întârzia un program de îmbătrânire, nefiind însoțit de efecte secundare nedorite.

Aparent, caracteristicile specifice șobolanilor-aluniți care previn cancerul sunt absente la alte animale studiate. Prin urmare, creșterea duratei de viață ca urmare a întreruperii programului de îmbătrânire la aceste animale nu este atât de puternică ca la șobolanii albi, deoarece aceștia mor ca urmare a dezvoltării acelor tipuri de cancer care sunt rezistente la restricția alimentară, SkQ1 sau alți geroprotectori. care au fost testate. Mole-vole (Ellobius talpinus) studiat în grupul nostru [1] ar putea reprezenta o excepție de la această regulă. După cum a arătat analiza post mortem, aceste rozătoare mor aproape exclusiv din cauza infecțiilor sau a altor patologii non-canceroase și trăiesc mult mai mult atunci când sunt tratate cu SkQ1. Efectul restricției calorice asupra molelor este acum investigat.