Abstract

OBIECTIV—Pentru a evalua efectele sibutraminei (15 și 20 mg/zi) asupra greutății, controlului metabolic și tensiunii arteriale la subiecții obezi tratați cu metformină cu diabet de tip 2.

randomizat

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII—S-a efectuat un studiu dublu-orb prospectiv randomizat controlat cu placebo de 12 luni. Acesta a inclus 21 de centre de îngrijire primară și secundară din Anglia, Canada, Franța și Belgia. Au fost studiate un total de 195 subiecți (44% bărbați) cu diabet de tip 2 și un IMC> 27 kg/m 2. Modificările au fost evaluate în ceea ce privește greutatea, tensiunea arterială și ritmul cardiac în repaus, HbA1c, glucoza de repaus alimentar și lipidele.

REZULTATE—Sibutramina a indus o pierdere semnificativă în greutate (P 25 kg/m 2, de 5 ori la bărbați și de 10 ori la femeile cu un IMC> 35 kg/m 2 (4,5). Scăderea în greutate conferă beneficii importante la obezii de tip 2 La subiecții cu un IMC cuprins între 30 și 40 kg/m 2, pierderea în greutate de ≥ 10% scade adesea glucoza plasmatică în repaus alimentar cu 1-2 mmol/l și HbA1c cu 1% (6-8) - efecte comparabile cu cele ale hipoglicemiei orale Din păcate, scăderea în greutate este mai greu de realizat și susținut la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 decât la persoanele cu diabet zaharat (5,7). În Studiul Prospectiv Diabet din Marea Britanie (UKPDS), doar 5-10% dintre pacienții cu diabet zaharat de tip 2 obezi au rămas în mod adecvat tratate prin abordări dietetice și stil de viață după 1 an (9).

Diferite medicamente anti-obezitate, inclusiv fenfluramine (acum retrase) și orlistat (10,11), au produs pierderi în greutate ≥10% la 20-30% dintre pacienții cu diabet zaharat de tip 2 obezi, cu îmbunătățiri concomitente în controlul glicemic. Sibutramina este un inhibitor combinat al recaptării atât a serotoninei (5-hidroxitriptamină), cât și a norepinefrinei și acționează central pentru a spori sațietatea (12). Structura și modul său de acțiune diferă de cele ale fenfluraminelor, care stimulează eliberarea serotoninei. Sibutramina scade aportul alimentar la rozătoare și la oameni și poate avea, de asemenea, proprietăți termogene ușoare (12). A obținut o scădere în greutate de ≥10% la 30-40% dintre pacienții obezi nediabetici (13). Sibutramina este în general bine tolerată, deși unii pacienți prezintă dovezi ale tonusului cardiovascular simpatic crescut, cu tahicardie ușoară și creșteri ale tensiunii arteriale (12,13).

Aici, raportăm efectele metabolice și cardiovasculare ale sibutraminei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 obezi tratați cu metformină, care este utilizat pe scară largă ca terapie de primă linie la pacienții care răspund inadecvat la măsurile de dietă și stil de viață.

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII

Acest studiu multicentric randomizat controlat cu placebo, dublu orb, a comparat placebo cu două doze de sibutramină (15 și 20 mg/zi) timp de 12 luni. Am studiat 195 de pacienți din două centre din Marea Britanie. (n = 28), opt în Canada (n = 116), cinci în Franța (n = 21) și șase în Belgia (n = 30). Subiecții potriviți, identificați din examinarea notelor de caz și/sau registrelor computerizate ale clinicii, au fost contactați personal sau telefonic.

Participanții (Tabelul 1) au cuprins 85 de bărbați (44%) și 109 femei (56%) cu vârste cuprinse între 27 și 69 de ani. Nu au existat diferențe semnificative între centre în ceea ce privește distribuția pe sexe, vârstă, durata diabetului sau doza (medie de 1.250 mg/zi) sau durata tratamentului cu metformină. La intrare, 70 de subiecți (36%) erau hipertensivi în conformitate cu criteriile Organizației Mondiale a Sănătății și 56 (29%) luau tratament antihipertensiv, 17 (9%) primeau medicamente hipolipemiante. Aprobarea etică a fost obținută la fiecare sit, conform Declarației de la Helsinki.

Proiectarea și protocolul studiului

Pacienților eligibili li s-au dat sfaturile dietetice standard ale fiecărui centru de către un dietetician și/sau o asistentă medicală specializată și au fost returnați în 4 săptămâni pentru alocare aleatorie la 15 sau 20 mg/zi sibutramină sau placebo. Din motive de tolerabilitate, pacienții din grupul de 20 mg sibutramină au luat 15 mg sibutramină zilnic în primele 2 săptămâni. Pacienții au fost revizuiți la fiecare 4 săptămâni, când sfaturile dietetice au fost consolidate, conformitatea medicamentelor a fost verificată prin numărul de capsule și s-au înregistrat evenimente adverse și modificări ale medicamentelor. Controlul glicemic a fost monitorizat la 3 luni prin glucoză și HbA1c în repaus alimentar; doza de metformină a fost ajustată dacă este necesar, dar nu au fost utilizate alte medicamente antidiabetice.

Înălțimea, greutatea (în haine ușoare) și IMC au fost înregistrate la screening, iar greutatea a fost măsurată după 4 săptămâni. La randomizare și la 6 și 12 luni, s-au măsurat circumferința taliei și șoldului și s-a calculat raportul talie-șold. Au fost înregistrate o electrocardiogramă cu 12 plumburi, examenul fizic și antecedente de tutun și alcool. Probele de sânge în post și urina pentru screening standard au fost luate inițial și după 3 luni. S-au măsurat HbA1c, glucoza serică, insulina, peptida C, trigliceridele, colesterolul total și colesterolul HDL și s-a calculat colesterolul LDL.

analize statistice

Studiul a necesitat 60 de pacienți pentru a fi evaluați pe grup de tratament, pentru a fi alimentați cu 90% la nivelul de semnificație de 5% pentru a detecta un efect al tratamentului de 0,8% în HbA1c, presupunând o variabilitate de 1,3%. Diferențele minime față de placebo (la o putere de 90% și un nivel de semnificație de 5%) care au putut fi detectate de studiu au fost 0,65 și 0,67% pentru dozele de sibutramină de 15 și respectiv 20 mg. Analizele, efectuate de Secțiunea Biostatistică, Knoll Limited, s-au bazat pe populațiile cu intenție de tratare folosind ultima observație continuată.

Modificările de la momentul inițial până la punctul final al greutății corporale, antropometriei și măsurilor metabolice au fost analizate utilizând ANCOVA, cu factori pentru grupul de tratament și țară și valoarea inițială relevantă ca covariabil. Comparații în perechi între fiecare grup de sibutramină și placebo au fost efectuate folosind testul diferenței protejate cu cele mai mici pătrate protejate de Fisher. Măsurile metabolice au fost clasificate înainte de analiză și s-au determinat estimările Hodges-Lehmann ale diferențelor de tratament. Analizele au fost efectuate și asupra modificărilor din cadrul grupului, stratificate în funcție de pierderea în greutate (2 teste. Toate testele au fost cu două cozi și au fost efectuate la nivelul de 5%.

REZULTATE

Un total de 68 de pacienți au fost repartizați sibutramină 15 mg/zi, sibutramină 62-20 mg/zi și 64 placebo. Grupurile au fost bine potrivite la momentul inițial (Tabelul 1). Au existat 50 de pacienți care s-au retras prematur (19 în grupul cu sibutramină 15 mg/zi, 13 în grupul sibutramină 20 mg/zi și 18 în grupul placebo). Nu au existat diferențe semnificative de grup în ceea ce privește motivele sau numărul de retrageri și o analiză de imputare a indicat că este puțin probabil ca această rată a abandonului să fi influențat rezultatul.

Efecte asupra greutății și antropometriei

Pacienții tratați cu placebo nu au prezentat nicio modificare constantă a greutății în niciun moment; 88% dintre subiecți (56 din 63) s-au îngrășat sau au pierdut 0,05). Circumferința taliei a scăzut cu ≥5 cm la 46% (15 mg) și 63% (20 mg) dintre pacienții tratați cu sibutramină, dar la doar 18% cu placebo. Pentru reducerile circumferinței taliei de ≥ 10 cm, cifrele corespunzătoare au fost de 14% (15 mg), 29% (20 mg) și 0% (placebo).

Efecte asupra controlului glicemic

În general, concentrațiile de HbA1c nu s-au modificat semnificativ în rândul grupurilor de tratament (Tabelul 3), dar au scăzut semnificativ (0,7 ± 0,3%, P 5% pierdere în greutate, modificările diastolice media scăzute cu placebo au fost de 2,0 ± 1,5 cu 15 mg sibutramină (NS vs. placebo, 1,5 ± 1,0 mmHg) și −0,9 ± 1,4 mmHg (NS vs. placebo) pentru 20 mg sibutramină Pentru> 10% pierdere în greutate, modificările media scăzute cu placebo au fost 1,7 ± 2,2 și 1,0 ± 1,8 mmHg, respectiv NS vs. placebo ).

Rata pulsului a crescut semnificativ mai mult în ambele grupuri de sibutramină decât în ​​cazul placebo (Tabelul 4). Rata pulsului final a fost ≥10 bpm mai mare decât la momentul inițial la 17% dintre pacienții tratați cu placebo, semnificativ mai puțină (P 2 kg în timpul studiului de 12 luni. Tratamentul cu sibutramină a împiedicat în mod semnificativ creșterea în greutate, doar un subiect luând 15 mg sibutramină și nu subiecții care au luat 20 mg sibutramină câștigând> 2 kg.

Pierderea în greutate de ≥ 10% conferă beneficii metabolice și cardiovasculare importante la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 obezi (6). Acest obiectiv a fost atins de 14 și 27% dintre subiecții care au luat 15 și, respectiv, 20 mg de sibutramină, dar de către niciunul care nu a primit placebo. Pierderea greutății ≥ 5%, care poate aduce beneficii mai mici pentru unii pacienți, a fost realizată de 46 și 65% dintre subiecții care au luat 15 și respectiv 20 mg sibutramină, dar cu doar 11% în cazul placebo. Aceste rezultate sunt comparabile cu cele ale orlistat în diabetul obez de tip 2 (11).

Îmbunătățiri semnificative în controlul glicemic au însoțit pierderea în greutate. Cu o pierdere în greutate ≥10% (realizată doar la subiecții care iau sibutramină), media HbA1c a scăzut cu 1,2%, iar glucoza de post cu 2 mmol/l - efecte comparabile cu cele ale agenților antihiperglicemici orali (20). S-au observat îmbunătățiri mai mici cu o pierdere în greutate de 5-10%, dar HbA1c a scăzut cu> 1% (un prag de eficacitate recunoscut pentru medicamentele antidiabetice) la 86% dintre pacienții cărora li s-a administrat 15 mg sibutramină. În plus, doza de metformină ar putea fi redusă la o proporție mai mare de pacienți tratați cu sibutramină, datorită controlului glicemic îmbunătățit. Interesant este faptul că un răspuns glicemic bun (scăderea HbA1c> 2%) a fost prezis nu numai cu o pierdere în greutate ≥ 10%, ci și cu un HbA1c inițial> 9,2% (datele nu sunt prezentate); astfel, pacienții cu diabet zaharat de tip 2 obezi slab controlați pot câștiga cel mai mult din pierderea în greutate și din medicația anti-obezitate.

Lipidele serice au prezentat modificări relativ modeste la tratamentul cu sibutramină și la scăderea în greutate (Tabelul 3) - în special o creștere cu 10% a colesterolului HDL și o scădere a trigliceridelor care a avut în medie 29% la subiecți (numai tratați cu sibutramină) care au pierdut> 10% din greutate. Modificările lipidelor au fost în general mai puțin impresionante decât cele raportate cu sibutramina la alte populații, de exemplu, studiul STORM la subiecți obezi nondiabetici (21); faptul că pacienții noștri primeau deja metformină, care are efecte favorabile de modificare a lipidelor (15), poate explica parțial acest lucru. Cu toate acestea, există acum dovezi ferme că modificările lipidice de amploarea observate la respondenții noștri de 10% vor tinde să diminueze riscul aterogen (22).

Sibutramina a fost în general bine tolerată, fără exces de retrageri față de placebo. Efectele secundare descrise în mod obișnuit (gură uscată, constipație și insomnie) au fost raportate anterior, fără nicio indicație că acestea au afectat complianța. Acțiunea simpatomimetică centrală a sibutraminei poate crește rata pulsului și tensiunea arterială. Hipertensiunea este o preocupare specială în diabetul de tip 2: în UKPDS, îmbunătățirea controlului tensiunii arteriale (144/82 mmHg) a redus evenimentele cardiovasculare cu 25%, comparativ cu nivelurile „de rutină” de 154/87 mmHg (23). Prin urmare, raportul risc-beneficiu al intervențiilor care ar putea crește tensiunea arterială trebuie evaluat cu atenție. Aici, sibutramina a avut tendința de a crește tensiunea arterială la mai mulți pacienți decât placebo și câțiva indivizi au prezentat creșteri marcate (Fig. 2). Această tendință a fost compensată de pierderea în greutate; la finalizare, doar 10 (37%) dintre subiecții care au pierdut greutatea ≥10% au prezentat o creștere a tensiunii arteriale sistolice de ≥ 5 mmHg.

Datele noastre subliniază problemele frecvente ale hipertensiunii arteriale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 obezi. Inițial, 32% dintre pacienții noștri au avut atât valori ale tensiunii arteriale sistolice, cât și diastolice peste nivelurile recomandate în prezent de Asociația Americană a Diabetului (135/80 mmHg). Mai mult, hipertensiunea a progresat în unele cazuri, probabil după creșterea în greutate sau rigidizarea arterială (24): 39% dintre pacienții noștri placebo au prezentat o creștere a presiunii sistolice> 5 mmHg în timpul studiului, iar încă 11% au depășit ambele praguri ale Asociației Americane de Diabet În prezent, echilibrul riscului între creșterea tensiunii arteriale versus metabolice și alte beneficii ale pierderii în greutate nu poate fi determinat cu precizie. Cu toate acestea, modelarea efectelor sibutraminei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 obezi folosind date din studiile Framingham (25) și Munster (26) sugerează că impactul cardiovascular general al sibutraminei este favorabil (K. Lauterback, comunicare personală). Ambele doze de sibutramină au crescut semnificativ ritmul cardiac. Tahicardia a fost, de asemenea, asociată cu evenimente cardiovasculare (27), dar poate reprezenta mai degrabă un marker de risc decât un factor fiziopatologic independent; niciun studiu clinic nu a evaluat încă în mod specific impactul tahicardiei sau al intervențiilor care scad frecvența cardiacă.

În concluzie, sibutramina a fost un agent anti-obezitate eficient la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, dintre care aproape 20% au obținut o pierdere în greutate de ≥10% și peste 50% au obținut o pierdere de ≥5%. Pacienții care au pierdut ≥ 10% au prezentat îmbunătățiri în controlul glicemic, care au fost comparabile cu cele obținute de agenții hipoglicemianți pe cale orală. Astfel, sibutramina este un adjuvant potențial valoros pentru managementul medical al pacienților cu diabet zaharat de tip 2 obezi selectați corespunzător. Răspunsurile individuale în greutate, HbA1c și tensiune arterială trebuie evaluate cu atenție, iar tratamentul pe termen lung trebuie luat în considerare numai la subiecții care pierd greutate> 5% și a căror tensiune arterială nu crește.