Contribuțiile autorului: Scrierea lucrării (EXZ, VJN).

dietă

Abstract

Utilizarea suplimentelor pe bază de plante și dietetice a crescut constant în ultimii ani în Statele Unite. Dintre suplimentele pe bază de plante și dietetice non-culturiste, suplimentele pentru slăbit au fost printre cele mai frecvente tipuri de HDS implicate în leziunile hepatice. În timp ce leziunile hepatice induse de medicamente sunt rare, consecințele sale sunt semnificative și sunt în creștere. Scopul acestei revizuiri este de a evidenția rapoartele de caz ale produselor de slăbit, cum ar fi Hydroxycut și OxyElite Pro ca o formă de HDS cu potențial hepatotoxic și de a caracteriza efectele sale clinice, precum și un model de leziuni hepatice. De asemenea, propunem strategii viitoare în identificarea și studiul compușilor potențial hepatotoxici într-un efort de a contura o abordare de diagnostic pentru identificarea oricărei leziuni hepatice induse de medicamente.

Introducere

Utilizarea suplimentelor pe bază de plante și dietetice (HDS) în Statele Unite (SUA) a crescut constant în ultimele decenii. La începutul anilor 1970, prevalența utilizării suplimentelor alimentare era de 28% și, respectiv, 38% în rândul bărbaților și femeilor adulte.1 Date mai recente din Studiul Național de Sănătate și Nutriție (NHANES) 2003-2006 au relevat o creștere dramatică a utilizării, cu aproximativ 50% din totalul americanilor și 70% din adulți ≥71 ani care au raportat utilizarea suplimentelor alimentare

Cauzele directe ale leziunilor hepatice sunt dificil de stabilit cu HDS, deoarece sunt alcătuite dintr-o varietate de compuși diferiți care se pot modifica în timp, sunt predispuși la contaminare sau adulterare și pot fi utilizați cu alți agenți, inclusiv medicamente convenționale. Scopul acestei revizuiri este de a evidenția potențialul hepatotoxic al produselor de slăbit HDS și de a discuta rapoartele de caz disponibile privind leziunile hepatice datorate acestor produse. Prin această analiză calitativă, ne propunem să oferim o perspectivă clinicianului care se confruntă cu un pacient cu suspiciune de leziuni hepatice din HDS și investigatorului care se concentrează pe cercetarea HDS.

Leziunea hepatică indusă de HDS în S.U.A. și în străinătate

Utilizarea HDS este ocazional asociată cu leziuni hepatice, care pot duce la insuficiență hepatică acută. Cu toate acestea, cauzalitatea directă este dificil de confirmat, iar impactul total al leziunii hepatice din HDS asupra S.U.A. populația este necunoscută. Acestea fiind spuse, S.U.A. Rețeaua de leziuni hepatice induse de medicamente (DILIN) a raportat că proporția cazurilor de leziuni hepatice atribuite HDS a crescut în ultimii 10 ani.

Deși există încă multe de învățat despre epidemiologia leziunilor hepatice induse de medicamente și de suplimentele alimentare în lumea occidentală, datele din două studii bazate pe populație publicate în Franța și Islanda oferă unele informații. Sgro și colab. a investigat o regiune din Franța, unde locuitorii săi ar putea obține asistența medicală locală, asigurând astfel o estimare mai adevărată a leziunilor hepatice incidente. Datele colectate pe parcursul a 3 ani au relevat o rată anuală de incidență a leziunilor hepatice induse de medicamente (DILI) de 13,9 la 100.000 de locuitori. Atunci când au fost extrapolate în țara Franței, aceste date au prezis peste 8.000 de cazuri de DILI anual. Cu toate acestea, au fost raportate doar 400 până la 500 de astfel de cazuri, sugerând că DILI a fost subestimat în mare parte în populația generală

În 2013, un studiu bazat pe populația islandeză a dezvăluit o incidență a DILI de 19,1 la 100.000 de locuitori pe an.5 Aceasta este o estimare mai mare decât cea a studiului francez și merită menționate mai multe distincții între cele două studii. Studiul islandez a fost publicat la 10 ani după studiul francez din 2002 și, prin urmare, a inclus noi medicamente, cum ar fi agenții biologici, care au un impact semnificativ asupra incidenței DILI. În plus, studiul Islandei a inclus pacienții internați și ambulatori, în timp ce publicația franceză a inclus doar pacienții ambulatori. În timp ce ambele studii au încercat să estimeze incidența reală a DILI într-o populație, rezultatele lor pot fi dificil de generalizat, având în vedere omogenitatea populațiilor studiate.

Întrucât rețetele sunt monitorizate central în Islanda, studiul din Islanda a reușit să evalueze riscul de leziuni hepatice cauzate de anumite medicamente. Opt medicamente (amoxicilină/clavulanat, diclofenac, azatioprină, infliximab, nitrofurantoină, izotretinoină, atorvastatină și doxiciclină) au fost implicate în majoritatea evenimentelor de rănire. Interesant, 16% din cazurile de leziuni hepatice au fost atribuite HDS, iar ingredientul hepatotoxic implicat în mod obișnuit Camellia sinesis (extract de ceai verde) a fost observat în mai multe cazuri.

Definiția leziunii hepatice

În 1989, o reuniune de consens internațional a stabilit definiția leziunii hepatice ca o creștere de peste două ori limita superioară a normalului (LSN) în nivelurile serice de alanină aminotransferază (ALT) sau bilirubină conjugată sau o creștere combinată a nivelurilor de aspartat aminotransferază (AST), fosfatază alcalină (ALP) și bilirubină totală, una dintre acestea fiind mai mult de două ori decât LSN.6. În cadrul aceleiași întâlniri, au fost descrise tiparele de leziuni hepatice, cu o creștere inițială predominantă a ALT . Leziunea colestatică a fost legată de o creștere predominantă a ALP. Mai mult, raportul R (raportul dintre ULN ALT și ULN ALP) a fost utilizat pentru a cuantifica aceste modele de leziuni; unde R> 5 a indicat un model hepatocelular, R 5), în timp ce un model colestatic a fost observat în al doilea caz (ALT 43, fosfatază alcalină 530, R 5). Șase rapoarte de caz publicate din 2007 au descris caracteristicile clinice ale hepatotoxicității din produsele Hydroxycut., 23-27 Dintre cei nouă pacienți descriși, șapte au avut leziuni hepatocelulare severe.

Roytman și colab. au raportat opt ​​indivizi sănătoși anterior care au dezvoltat leziuni hepatice ca urmare a unei OEP nou formulate care conținea compusul aegeline.28 Șase din cei opt pacienți au luat vechea formulare și apoi ulterior noua formă de aegelină care conține OEP. Pacienții care au dezvoltat leziuni hepatice au prezentat, de obicei, un model hepatocelular de leziuni, cu severitate și nevoie de transplant hepatic care se corelează direct cu gradul de creștere a INR. Datorită cazurilor de leziuni hepatice asociate cu noua formulare OEP, FDA a interzis vânzarea acestui supliment și a altor suplimente care conțin aegeline.29

Foley și colab. au descris leziuni hepatice asociate OEP la șapte membri ai serviciului activ.30 Alte cauze ale unei posibile leziuni hepatice, în special hepatita autoimună și virală, toxicitatea acetaminofenului și alcoolul, au fost excluse în aceste cazuri. În acest caz, nu a fost efectuată evaluarea formală a cauzalității. Evaluările rapoartelor de hepatotoxicitate datorate OEP trebuie privite cu prudență, deoarece mai mulți pacienți au luat și alte suplimente alimentare, cum ar fi RoxyLean, C4 Extreme și Jack 3D.

Hydroxycut și OEP cuprind diferite tipuri de produse pentru slăbit. De exemplu, Hydroxycut este disponibil sub formă de pastile, pulberi, ceaiuri, shake-uri și bare de proteine. Pe baza rapoartelor de caz publicate, nu era clar care anume produs sau produse au fost consumate; și, prin urmare, a fost dificil să se evalueze doza exactă a suplimentelor luate la majoritatea pacienților.

În general, suplimentele de scădere în greutate Hydroxycut și OEP au cauzat predominant o creștere a enzimelor hepatice cu un model hepatocelular de leziune la prezentarea inițială. Pacienții cu hepatotoxicitate din cauza acestor suplimente au prezentat cel mai frecvent greață, vărsături, icter și dureri abdominale. Tabelul 1 rezumă caracteristicile clinice și de laborator ale fiecărui raport de caz discutat în această revizuire.

tabelul 1

Supliment de scădere în greutate Caracteristici clinice Tipar predominant de leziuni A fost supus unui transplant
Hydroxycut
Stevens și colab.2Oboseală, icterHepatocelular și colestatic0
Fong și colab.8Greață, vărsături, dureri abdominaleHepatocelular3
Jones1Greață, vărsături și icterHepatocelular0
Shim1Oboseală, icterHepatocelular0
Laczek3Malaise, tânărăHepatocelular0
Dara2Greață, vărsături, oboseală, dureri abdominaleHepatocelular0
Kaswala1Greață, vărsături, dureri abdominale, icterHepatocelular0
OxyElite Pro
Roytman și colab.8Greață, oboseală, dureri abdominale, icterHepatocelular2
Foley și colab.7Greață, vărsături, icter, dureri abdominaleHepatocelular1

Ingrediente în suplimente de slăbire cu potențial hepatotoxic

Deși produsele comercializate sub etichetele Hydroxycut și OEP au fost evidențiate mai sus, lipsa nomenclaturii standard în industria suplimentelor alimentare, precum și omniprezenta produselor disponibile publicului fac posibil ca multe alte produse să fie comercializate și/sau utilizate pentru greutate pierderi. Astfel, sarcina de a identifica produsele pentru slăbit este, în sine, o problemă care îi încurcă pe medici și cercetători.

Printre produsele discutate în această revizuire, mai multe conțin ingrediente despre care s-a sugerat că pot provoca leziuni hepatice. Produsele Hydroxycut conțin ierburi precum ceaiul verde (Camellia sinesis) și Garcinia cambogia, ingrediente care au fost implicate în hepatotoxicitate (Tabelul 2). Extractul de ceai verde conține polifenoli, care includ catechine și flavanoli. În ciuda beneficiilor teoretice antioxidante ale catechinelor, s-a constatat că acestea produc citotoxicitate prin distrugerea membranei mitocondriale și inducerea formării speciilor reactive de oxigen.31 Mai precis, epigalocatechina galat (EGCG), principalul constituent al extractului de ceai verde, a fost asociat cu hepatotoxicitate dependentă. Cu o creștere a stresului oxidativ, s-a observat necroză hepatică moderată până la severă la șoarecii cărora li s-au administrat doze mari de EGCG.32 O altă caracteristică farmacocinetică importantă a catechinelor, așa cum se arată la câini, este riscul crescut de toxicitate în starea de repaus comparativ cu 33 Acest lucru este important deoarece majoritatea pacienților care iau produse care conțin catehină pot fi în repaus alimentar în cursul pierderii în greutate, predispunându-i astfel la acești indivizi la niveluri crescute de catechină și la un risc mai mare de toxicitate.

masa 2

Ingrediente Mecanismul rănirii
Camellia sinesis (EGCG)Stresul oxidativ
Garcinia CambogiaStresul oxidativ, depunerea crescută a colagenului
Acid UsnicStresul oxidativ
Ma Huang (Efedra)Idiosincratic
Aegle MarmelosSub investigatie

G. cambogia, un fruct care se găsește în Asia și Africa, conține ingredientul activ acid hidroxicitric (HCA), care se adaugă frecvent la produsele de slăbit datorită capacității sale de a inhiba conversia carbohidraților în grăsimi.34 Deși potențialul hepatotoxic al G cambogia este controversată, a fost legată de fibroza hepatică, inflamația și stresul oxidativ

Deși nu se află în formulările actuale de Hydroxycut și OEP, acidul usnic este un ingredient popular găsit în alte produse de slăbit și a fost etichetat ca fiind componenta activă a arzătoarelor de grăsime. Hepatotoxicitatea indusă de acidul usnic poate rezulta din stresul oxidativ prin inhibarea fosforilării oxidative mitocondriale, determinând astfel o creștere a speciilor reactive de oxigen.36

În seria OEP de Roytman și colab., Aegeline, un compus prezentat în noua reformulare OEP, a fost suspectat de a provoca leziuni hepatice. Recunoscând limitările scalei RUCAM/CIOMS care a fost utilizată pentru evaluarea cauzalității, autorii au sugerat o asociere puternică între utilizarea formulării OEP care conține aegelină cu hepatotoxicitate. Extrasă din planta Aegle marmelos, se crede că aegeline are un efect antiadipogen prin inducerea lipolizei în adipocite.37 Cu toate acestea, mecanismul hepatotoxicității rămâne necunoscut și nedovedit.

Identificarea componentelor toxice din suplimentele pentru slăbit și strategii viitoare

Urmând o abordare diagnostică atentă, așa cum este subliniat în această lucrare, se poate obține o atribuire relativ sigură a leziunilor hepatice la un anumit produs. Cu toate acestea, stabilirea carei componente specifice dintr-o plantă sau supliment alimentar este responsabilă pentru leziunile hepatice rămâne cel mai important și mai dificil efort. Toate HDS sunt predispuse la variabilitate, contaminare și adulterare. Mai mult, interacțiunea componentelor dintr-un produs poate contribui, de asemenea, la potențialul hepatotoxic și se adaugă la enigmă atunci când se identifică ingredientul vinovat.

Utilizarea paradigmei utilizate pentru studierea medicamentelor tradiționale chineze (TCM) poate oferi o abordare fezabilă pentru a colecta date de toxicitate pe HDS în S.U.A. Cromatografia lichidă ultra performantă, cuplată cu spectrometria de masă cu timp de zbor cvadrupolar (UPLC-QTOF-MS) este o analiză cantitativă și calitativă a constituenților toxici care a fost aplicată evaluării calității TCM-urilor din China.38 Înainte de disponibilitatea UPLC -QTOF-MS, cromatografia lichidă de înaltă performanță (HPLC) cuplată cu SM a fost utilizată pentru a analiza calitatea medicamentelor pe bază de plante. Cu toate acestea, UPLC-QTOF-MS are o viteză analitică mai mare și o eficiență mai mare de separare. Folosind UPLC-QTOF-MS, Fan și colab. au reușit să separe și să analizeze frunza Ilex latifolia, o substanță folosită în mod obișnuit ca ceai de plante numit ku-ding-cha în China. Procedând astfel, o substanță naturală complexă poate fi acum analizată în părțile sale componente. La rândul lor, aceste componente pot fi studiate pentru beneficiul terapeutic potențial și potențialul toxic.

În timp ce analiza chimică a TCM câștigă tracțiune în emisfera estică, concepte similare pot fi aplicate studiului hepatotoxinelor în suplimentele pentru slăbit în SUA. iar Occidentul. În mod specific, tehnologia spectrometriei de masă poate separa diferite componente în cadrul fiecărui produs și poate determina entitățile mai frecvent găsite într-un spectru de produse de slăbit. Odată ce ingredientele frecvente sunt izolate, toxicitatea acestor produse poate fi testată in vitro și in vivo, inclusiv studii de citotoxicitate, studii de genotoxicitate și studii de creștere a dozei la animale. Prin efectuarea acestor analize, se poate determina potențialul hepatotoxic al fiecărei substanțe izolate. Mai mult, interacțiunea și combinația mai multor ingrediente diferite pot fi studiate în acest mod pentru a evalua posibilitatea amestecurilor care duc la vătămare.

Aplicarea în continuare a metodelor spectrometrice de masă implică analiza componentelor bioactive și a metaboliților acestora în fluidele corpului, cum ar fi sângele, plasma, urina, saliva și bila.39 Alte progrese în diagnosticul DILI includ studiul biomarkerilor în hepatotoxicitate, oferind astfel o perspectivă suplimentară asupra mecanismelor farmacodinamice și toxicologice.40 Deși astfel de metode au fost utilizate în medicamentele convenționale, HDS reprezintă provocări unice care limitează aplicabilitatea unor astfel de tehnici în momentul actual.

În cele din urmă, nu trebuie trecut cu vederea faptul că o anumită populație de pacienți poate fi expusă riscului de leziuni hepatice cauzate de produsele de slăbit. În mod specific, factorii gazdă, cum ar fi indicele de masă corporală și mediul hormonal al unui sindrom metabolic, pot pune unii pacienți în pericol de rănire. Factorii comportamentali, cum ar fi postul în timp ce luați produse care conțin extract de ceai verde, pot predispune, de asemenea, la leziuni hepatice, așa cum s-a arătat în modelul canin. Explorarea ulterioară a acestor factori trebuie să fie paralelă cu o disecție chimică a HDS pentru identificarea ingredientelor potențial vinovați. În mod convingător, o interacțiune de factori chimici, gazdă și comportamentali se pot uni pentru a provoca toxicitate.