Vizând o ramură neobișnuită a metabolismului viermilor, cercetătorii încearcă să lupte împotriva unei probleme majore de sănătate la nivel mondial

Peste un miliard de oameni, inclusiv 880 de milioane de copii, sunt infectați cu viermi nematodici intestinali, cum ar fi viermi rotunzi, viermi și viermi, potrivit Organizației Mondiale a Sănătății. Infecțiile sunt deosebit de frecvente în țările în curs de dezvoltare din cauza lipsei de apă curată și de canalizare. Dacă nu sunt tratate, ele pot lăsa o amprentă durabilă asupra sănătății și pot fi, de asemenea, letale.

speranță

„Am descoperit serendipit o nouă modalitate de a ucide acești paraziți fără a afecta gazda umană”, spune Andy Fraser, profesor de genetică moleculară la Centrul Donnelly pentru Cercetări Celulare și Biomoleculare de la Universitatea din Toronto.

„Acești paraziți reprezintă o povară majoră pentru sănătatea globală și, pe măsură ce rezistența lor la medicamentele disponibile continuă să crească, crește și nevoia de a dezvolta noi terapii”, spune el.

Lucrarea a fost condusă de trei studenți absolvenți, Samantha Del Borrello, Margot Lautens și Kathleen Dolan, și în colaborare cu Amy Caudy, de asemenea profesor de genetică moleculară la Centrul Donnelly. Constatările lor sunt descrise într-un studiu publicat online în eLife, un jurnal cu acces deschis.

Echipa lui Fraser a testat noua lor metodă pentru a desluși modul în care medicamentele afectează mișcarea unui nematod nonparazitar, Caenorhabditis elegans, folosit ca un stand-in pentru oameni de către cercetătorii din întreaga lume. Dar o descoperire întâmplătoare i-a determinat să folosească acest vierme de laborator ca model pentru paraziți.

Primul medicament pe care l-au încercat a fost cianura, deoarece efectele sale sunt bine cunoscute și au dorit să se asigure că noul sistem funcționează. Cianura blochează respirația și, așa cum era de așteptat, atunci când este adăugată la vasul de laborator care conține viermi, le-a paralizat rapid. Dar spre surprinderea cercetătorilor, viermii nu au murit. Au reluat să se zvârcolească de parcă nu s-ar fi întâmplat nimic când drogul a fost spălat 24 de ore mai târziu.

„Viermii noștri făceau în mod clar ceva foarte diferit de tot ceea ce știam despre respirație la alte animale”, spune Del Borrello.

S-a dovedit că cianura i-a făcut pe viermi să treacă la o altă formă neobișnuită de metabolism care produce energie fără a avea nevoie de oxigen. Se știe că acest tip de metabolism anaerob apare la viermi paraziți, permițându-le să supraviețuiască perioade lungi de timp în limitele fără aer ale intestinului. În loc de oxigen, acești paraziți își reconectează metabolismul pentru a produce energie folosind o moleculă numită rodochinonă sau RQ.

În mod crucial, oamenii nu fac RQ. Aceasta îl face o țintă perfectă pentru dezvoltarea medicamentelor, deoarece medicamentele vor ucide selectiv paraziții fără a-și atinge gazda umană.

După ce a păcălit viermele de laborator să producă energie ca un parazit, echipa ar putea aplica acum toate instrumentele genetice și moleculare care au fost dezvoltate pentru ca C. elegans să înceapă să descopere modul în care se produce RQ. Aceasta a rămas o întrebare remarcabilă într-un domeniu care a înregistrat puține progrese de când RQ a fost descoperită acum 50 de ani în viermii paraziți, pentru care astfel de instrumente încă nu există.

Dar mai întâi, aveau nevoie de stridii. Stridiile și alte moluște de coastă se numără printre puținele organisme de lângă nematode care produc RQ, probabil ca o adaptare la schimbarea nivelurilor de oxigen provocate de rotațiile de maree. Deoarece RQ nu este disponibil comercial, Dolan a trebuit să o extragă din stridiile pe care le-a cumpărat de la magazin și să le folosească pentru a optimiza instrumentul de spectrometrie de masă care a fost folosit ulterior pentru a detecta RQ la viermi.

Apoi a început vânătoarea genelor responsabile. Ei au testat aproximativ 80 de tulpini de viermi mutanți diferiți înainte de a găsi unul incapabil să producă molecula - și, astfel, incapabil să supraviețuiască în cianură - indicând faptul că gena mutantă este necesară pentru biosinteza RQ. Gena, numită kynu-1 (pronunțată ca „kai-noo 1”) s-a dovedit a codifica o enzimă care efectuează un pas timpuriu în sinteza RQ. Această constatare a modificat ideile larg acceptate despre modul în care se face RQ. Cel mai important, le-a arătat, de asemenea, modalități clare de a încerca să blocheze sinteza RQ cu medicamente.

Del Borello testează acum mii de compuși pentru a găsi candidați care ucid C.elegans atunci când folosește RQ și care ar putea fi transformat în noi medicamente împotriva paraziților.

„Este minunat că am aflat știința din spatele ei, dar ceea ce mă bucură cel mai mult este să găsesc medicamente care să vizeze metabolismul dependent de RQ”, spune ea. "Nu am atins încă punctul de vârf în ceea ce privește rezistența la medicamente, dar, de asemenea, nu avem nimic în pregătire care să ne ajute atunci când ajungem."

Au deja câțiva candidați promițători, care vor fi testați apoi pe animale, cum ar fi șoareci și oi, înainte de a trece la testele umane. Dar chiar dacă s-ar putea găsi un medicament pentru animale, acesta ar contribui la economisirea industriei agricole de miliarde de dolari estimată a fi pierdută din productivitatea mai mică, cauzată de infecțiile cu nematode la animalele de fermă.

De la testarea echipamentelor noi până la rezolvarea metabolismului paraziților, modul în care s-a desfășurat proiectul a luat pe toți prin surprindere. „Nu a fost deloc ceea ce ne așteptam când am început”, spune Lautens, care acordă credit întregii echipe pentru succesul lor. "Faptul că am putut contribui la un domeniu care nu a înregistrat prea multe progrese în ultimii ani este o dovadă a cât de mult a lucrat toată lumea la el, cu o mulțime de perspective diferite."