Descriere

Aciduria 2-hidroxiglutarică este o afecțiune care provoacă leziuni progresive creierului. Principalele tipuri ale acestei tulburări sunt denumite acidurie D-2-hidroxiglutarică (D-2-HGA), acidurie L-2-hidroxiglutarică (L-2-HGA) și acidurie combinată D, L-2-hidroxiglutarică (D, L -2-HGA).

2-hidroxiglutaric

Principalele caracteristici ale D-2-HGA sunt dezvoltarea întârziată, convulsiile, tonusul muscular slab (hipotonie) și anomaliile din cea mai mare parte a creierului (cerebrul), care controlează multe funcții importante, cum ar fi mișcarea musculară, vorbirea, vederea, gândire, emoție și memorie. Cercetătorii au descris două subtipuri de D-2-HGA, tip I și tip II. Cele două subtipuri se disting prin cauza genetică și tiparul de moștenire, deși au și unele diferențe în semne și simptome. Tipul II tinde să înceapă mai devreme și cauzează adesea probleme de sănătate mai grave decât tipul I. Tipul II poate fi asociat și cu o inimă slăbită și mărită (cardiomiopatie), o caracteristică care nu se regăsește în mod tipic.

L-2-HGA afectează în special o regiune a creierului numită cerebel, care este implicată în coordonarea mișcărilor. Ca urmare, mulți indivizi afectați au probleme cu echilibrul și coordonarea musculară (ataxie). Caracteristicile suplimentare ale L-2-HGA pot include dezvoltarea întârziată, convulsii, dificultăți de vorbire și un cap neobișnuit de mare (macrocefalie). De obicei, semnele și simptomele acestei tulburări încep în perioada copilăriei sau a copilăriei timpurii. Tulburarea se înrăutățește în timp, ducând de obicei la dizabilități severe până la vârsta adultă timpurie.

Combinația D, L-2-HGA determină anomalii cerebrale severe care devin evidente la începutul copilăriei. Sugarii afectați au convulsii severe, tonus muscular slab (hipotonie) și probleme de respirație și hrănire. De obicei, supraviețuiesc doar în copilărie sau în copilărie.

Frecvență

Aciduria 2-hidroxiglutarică este o afecțiune rară. S-a raportat că D-2-HGA și L-2-HGA afectează mai puțin de 150 de persoane din întreaga lume. Combinația D, L-2-HGA pare a fi chiar mai rară, cu doar aproximativ o duzină de cazuri raportate.

Cauze

Diferitele tipuri de acidurie 2-hidroxiglutarică rezultă din mutații ale mai multor gene. D-2-HGA tip I este cauzat de mutații în D2HGDH gena; tipul II este cauzat de mutații în IDH2 genă. L-2-HGA rezultă din mutații din L2HGDH genă. Combinația D, L-2-HGA este cauzată de mutații în SLC25A1 genă.

D2HGDH și L2HGDH genele oferă instrucțiuni pentru producerea enzimelor care se găsesc în mitocondrii, care sunt centrele producătoare de energie din celule. Enzimele descompun compușii numiți D-2-hidroxiglutarat și, respectiv, L-2-hidroxiglutarat, ca parte a unei serii de reacții care produc energie pentru activitățile celulare. Mutațiile din oricare dintre aceste gene duc la o scurtare a enzimei funcționale, ceea ce permite ca D-2-hidroxiglutaratul sau L-2-hidroxiglutaratul să se acumuleze în celule. La niveluri ridicate, acești compuși pot deteriora celulele și pot duce la moartea celulelor. Celulele creierului par a fi cele mai vulnerabile la efectele toxice ale acestor compuși, ceea ce poate explica de ce semnele și simptomele D-2-HGA tip I și L-2-HGA implică în primul rând creierul.

IDH2 gena oferă instrucțiuni pentru producerea unei enzime în mitocondrii care produce în mod normal un compus diferit. Atunci când enzima este modificată de mutații, aceasta preia o nouă funcție anormală: producerea compusului potențial toxic D-2-hidroxiglutarat. Excesul rezultat al acestui compus dăunează celulelor creierului, ducând la semnele și simptomele D-2-HGA tip II. Nu este clar de ce o acumulare de D-2-hidroxiglutarat poate fi asociată cu cardiomiopatia la unele persoane cu această formă de afecțiune.

SLC25A1 gena oferă instrucțiuni pentru fabricarea unei proteine ​​care transportă anumite molecule, cum ar fi citratul, în și în afara mitocondriilor. Mutații în SLC25A1 gena reduce funcția proteinei, ceea ce o împiedică să efectueze acest transport. Prin procese care nu sunt pe deplin înțelese, pierderea acestui transport permite atât formarea D-2-hidroxiglutaratului, cât și a L-2-hidroxiglutaratului, ceea ce dăunează celulelor creierului. Cercetătorii suspectează că un dezechilibru al altor molecule, în special citrat, contribuie, de asemenea, la semnele și simptomele severe ale combinării D, L-2-HGA.

Aflați mai multe despre genele asociate cu aciduria 2-hidroxiglutarică

Moştenire

D-2-HGA tip I, L-2-HGA și D, L-2-HGA combinate au toate un model autosomal recesiv de moștenire, ceea ce înseamnă că ambele copii ale genei din fiecare celulă au mutații. Părinții unei persoane cu o afecțiune autozomală recesivă poartă fiecare o copie a genei mutante, dar de obicei nu prezintă semne și simptome ale afecțiunii.

D-2-HGA tip II este considerat o tulburare autosomală dominantă, deoarece o copie a genei modificate în fiecare celulă este suficientă pentru a provoca afecțiunea. Tulburarea rezultă de obicei dintr-o nouă mutație în IDH2 genă și apare la persoanele fără antecedente de afecțiune din familia lor.