De Jocelyn Kaiser May. 28, 2020, 14:00

Amy Boland a trecut prin multe urcusuri și coborâșuri de când a observat bulgări sub brațele sale în urmă cu 12 ani și a aflat că are cancer al sistemului limfatic. Timp de aproximativ 6 ani, chimioterapia convențională a ajutat la micșorarea tumorilor limfomului, dar au început să crească din nou. O succesiune de alte terapii împotriva cancerului, inclusiv un transplant de măduvă osoasă și o clasă de medicamente numite inhibitori ai punctelor de control, au eșuat sau au adus doar o ușurare temporară. Într-un efort elaborat, medicii i-au recoltat celulele T, au proiectat acele celule imune pentru a-i ucide limfomul și le-au infuzat înapoi în corpul ei. Cancerul a dispărut, dar 2 ani mai târziu a revenit. „Nimic nu funcționa cu adevărat”, spune oncologul Stephen Schuster de la Universitatea din Pennsylvania (UPenn).

Așadar, în octombrie 2018, Boland s-a alăturat unui studiu clinic testând un alt mod de a valorifica sistemul său imunitar pentru a ucide celulele tumorale. Ideea studiului, pe care Schuster îl conduce, a fost să folosească o frânghie moleculară cunoscută sub numele de anticorp bispecific pentru a lega celulele T naturale de celulele tumorale, astfel încât războinicii imuni să atace. La fel ca celulele T proiectate pe care le primise mai devreme, perfuziile experimentale o făceau uneori suficient de bolnavă pentru a petrece câteva nopți în spital. Dar anticorpul a trimis-o rapid în remisie. Astăzi, la mai mult de 1 an de la renunțarea la medicamentul Roche, mosunetuzumab, Boland, acum în vârstă de 60 de ani, pare a fi lipsit de cancer și duce o viață normală. „Mă simt foarte bine. Sunt atât de recunoscătoare ”, spune ea.

Studiul în curs de desfășurare Boland a participat la titluri în decembrie 2019. La o ședință a Societății Americane de Hematologie, Schuster a raportat că anticorpul a micșorat tumorile cu limfom non-Hodgkin cu creștere rapidă la 46 din 124 de pacienți la care alte tratamente au eșuat. Pentru unii dintre acești oameni, cum ar fi Boland, eșecurile includ modificarea celulelor imune pentru a ataca cancerul. Acele celule proiectate, cunoscute sub numele de celule T ale receptorului antigenului himeric (CAR), au obținut rezultate remarcabile în unele tipuri de cancer. Cu toate acestea, la aceeași întâlnire, datele dintr-un mic studiu clinic au sugerat că un anticorp bispecific ar putea funcționa la fel de bine și asupra mielomului, un alt cancer de sânge. Anticorpii bispecifici pentru cancer sunt „superhot”, spune Janice Reichert, director executiv al Societății Anticorpilor, care le-a urmărit dezvoltarea.

Acesta este punctul culminant al unui fierbere lentă. Oamenii de știință au lucrat la medicamente pentru cancerul bispecific de zeci de ani, iar primul succes clinic a venit în urmă cu 12 ani. Rezultatul a început terenul pentru o vreme, dar alte terapii, inclusiv celulele T CAR, au evoluat înainte, în parte, deoarece anticorpii de combatere a cancerului s-au dovedit a fi dificil de proiectat și de produs. Dar companiile au făcut ca aceste medicamente proteice să fie mai sigure și mai puternice. Variantele sunt testate în zeci de studii clinice, în speranța că pot rivaliza sau depăși celulele proiectate.

„În cazul în care anticorpii bispecifici pot face ceea ce pot face celulele T CAR, acest lucru ar reprezenta un mare progres” și o „schimbare potențial fundamentală”, a declarat hematologul Johns Hopkins Medicine, Robert Brodsky, la o avanpremă de presă pentru ședința unde a prezentat Schuster. Un avantaj major al anticorpilor bispecifici este că pot fi produși în masă în avans. Celulele T CAR, în schimb, trebuie pregătite pentru fiecare pacient cu cancer. Acest proces este costisitor și, pentru unii pacienți foarte bolnavi, durează prea mult.

Acei jucători noi în imunoterapie nu sunt încă panaceu. Pentru unele tipuri de cancer de sânge, anticorpii bispecifici nu oferă pacienților remisiile de lungă durată observate adesea cu celulele T CAR. Așa cum s-a întâmplat cu celulele T CAR, mai mulți pacienți au murit în cadrul testelor de testare a anticorpilor bispecifici, posibil din cauza răspunsurilor imune suprazeloase provocate de medicamente. Și anticorpii bispecifici se pot dovedi mai puțin eficienți împotriva tumorilor solide, cum ar fi cele ale colonului și plămânilor, decât împotriva cancerelor de sânge și limfă - un dezavantaj împărțit cu celulele T CAR. „Există o mulțime de întrebări deschise. Dar este, de asemenea, un domeniu care se mișcă rapid și o mulțime de oameni cu adevărat deștepți lucrează la el ", spune Paul Carter, cercetător în anticorpi la Genentech, o filială Roche.

Anticorpii au o istorie lungă ca tratament pentru cancer. Proteinele în formă de Y sunt în mod normal luptători cu agenți patogeni, care se prind de un antigen - o proteină sau un pic de unul - pe viruși, bacterii sau alți microbi. Legarea, care are loc la vârfurile Y, poate dezactiva și elimina direct un agent patogen sau poate semnala sistemul imunitar să-l atace. Cercetătorii în domeniul cancerului au învățat mai întâi să exploateze acel sistem natural făcând multe copii ale unui anticorp specific care se fixează pe un antigen unic pentru un anumit cancer. Acest lucru marchează cancerul pentru distrugerea de către componente ale sistemului imunitar, altele decât celulele T. Unele dintre cele mai eficiente și mai bine vândute medicamente pentru cancer sunt astfel de anticorpi monoclonali, inclusiv medicamentul pentru cancerul de sân trastuzumab, mai cunoscut sub numele de Herceptin.

Noile strategii anticanceroase înrolează celulele T. Celulele tumorale pot părea suficient de străine pentru ca organismul să „antreneze” uneori aceste celule pentru a le ataca. Dar celulele T CAR, modificate pentru a transporta un receptor care vizează un antigen al celulelor canceroase, pot oferi un răspuns mai puternic. Inhibitorii punctului de control, medicamente care eliberează frânele moleculare care pot împiedica celulele T, pot, de asemenea, să stimuleze atacul celulelor T.

Celulele T CAR infuzate

Terapia cu anticorpi bispecifici

Terapia cu celule T CAR

Celulă tumorală vizată

Sângele pacientului extras

Producția de celule T CAR

Pumn combinat Un anticorp bispecific are două brațe: unul care se poate lega de o proteină de suprafață, CD3, pe o celulă T și un al doilea care se leagă de un marker tumoral sau antigen. Medicamentul bispecific atrage cele două tipuri de celule împreună pentru a induce un atac de celule T, în care distruge celula tumorală secretând toxice. enzime numite granzime și perforine.

Enzime distrugătoare de celule (granzime și perforine)

Membrana celulelor T

Membrana celulelor canceroase

Galeria de design Brațele anticorpilor tipici au vârfuri identice (albastru deschis) care se pot lega de o tumoare. Anticorpii bispecifici care înrolează celulele T au, de asemenea, un situs de legare (albastru închis) pentru celulele imune. Variantele includ un angajator de celule T bispecific (BiTE), căruia îi lipsește o tulpină; un anticorp „2 + 1” care are două situri care leagă același antigen tumoral; și un trispecific, care leagă două proteine ​​de suprafață diferite pe o celulă T.

Tratamente duelante Anticorpii bispecifici sunt medicamente oferite intravenos. Acesta este un tratament mai simplu decât celulele T ale receptorului antigen himeric (CAR), realizat prin recoltarea celulelor T din sângele pacientului, proiectându-le să aibă receptori pentru un antigen tumoral, crescând celulele și infuzându-le înapoi în pacient.

Anticorpii bispecifici oferă o a treia modalitate de valorificare a celulelor T. La mijlocul anilor 1980, cercetătorii în domeniul cancerului au început să proiecteze anticorpi care aveau două sfaturi - unul asociat cu un antigen al celulelor canceroase și celălalt cu o proteină de suprafață a celulelor T numită CD3. Ideea a fost de a lega direct celulele T de celulele tumorale, ignorând astfel nevoia ca celulele T să învețe să atace un cancer. „Imită ceea ce se întâmplă în mod natural, dar avantajul este că poți angaja toate celulele T”, nu doar cei instruiți să atace tumora, spune Dirk Nagorsen, vicepreședinte și cercetător în domeniul cancerului la Amgen. În 1985, câmpul a fost galvanizat de două rapoarte din Nature că un astfel de anticorp „bispecific” ar putea distruge celulele canceroase dintr-un vas; studiile au arătat în curând că acești anticorpi ar putea micșora tumorile la șoareci.

Drogurile erau greu de fabricat. Anticorpii sunt modulari, cu două lanțuri „grele” identice, alcătuind tulpina și jumătatea fiecărui braț al Y și două lanțuri „ușoare” identice, fiecare dintre care completează un braț. Încercând să asambleze anticorpi bispecifici din acele componente complexe, chimiștii cu proteine ​​au primit 10 versiuni ale fiecărei molecule. Acel rezultat a însemnat eforturi laborioase pentru a-l identifica pe cel dorit de cercetători.

Și entuziasmul a dispărut când testele anticorpilor bispecifici s-au mutat de la animale de laborator și celule la pacienții cu cancer. Într-un studiu clinic timpuriu, un anticorp pare să micșoreze limfomul. Dar cercetătorii au trebuit să oprească tratarea pacienților înainte ca studiul să dea rezultate definitive, deoarece producătorul anticorpului a rămas fără medicament. De asemenea, anticorpii au declanșat uneori efecte secundare grave, inclusiv leziuni hepatice și o reacție imunitară excesivă în care globulele albe din sânge pompează semnale numite citokine care pot fi toxice în cantități mari. Astfel de „furtuni” de citokine provoacă febră și, în cazuri grave, leziuni ale organelor. (Celulele T CAR pot provoca aceeași reacție exagerată.)

Doi imunologi de la Universitatea Ludwig Maximilian din München, Peter Kufer și Gert Riethmüller, au continuat oricum cu o idee pe care unii colegi au crezut-o că va eșua: un anticorp bispecific dezgolit cu două sfaturi legate de o peptidă flexibilă în locul tulpinii tradiționale. Designul simplificat a făcut ca anticorpul să fie mai ușor de fabricat, dar din cauza lipsei tulpinii, rinichii l-au eliminat din sânge în decurs de 2 ore. În primul său test clinic, pentru limfom non-Hodgkin, pacienții au trebuit să poarte o pompă pentru a perfuza continuu anticorpul. Cu toate acestea, doze mici de medicament au micșorat tumorile la toți cei șapte pacienți cu limfom în cadrul studiului, condus de Micromet, cofondată de biotehnologia germană Riethmüller. „Ne-am gândit:„ Oh, Doamne, aici se întâmplă ceva uimitor ”, spune biologul molecular Patrick Baeuerle, pe atunci - șef șef al Micromet, care a numit conceptul un angajator de celule T bispecific (marca comercială sub numele de BiTE).

Micul proces, publicat în Science în 2008, a stârnit interesul companiilor și academicienilor. „Întregul domeniu și-a dat seama:„ Aceasta este o mare problemă. Ne dorim acest lucru ”, spune John Desjarlais, șef șef al biotehnologiei Xencor. Aproximativ în același timp, celulele T CAR au început să prezinte rezultate impresionante la unii pacienți cu leucemie - ceea ce a crescut interesul pentru alte imunoterapii potențial mai simple, cum ar fi anticorpii bispecifici. La fel ca celulele T CAR, celulele T stimulate de BiTE eliberează molecule toxice numite granzime și perforine care perforează găurile din celulele tumorale și le determină să se autodistrugă. „Văd bispecificele [cum ar fi BiTE] ca o celulă T CAR, disponibilă de la raft”, spune Elad Sharon, investigator principal la Programul de evaluare a terapiei împotriva cancerului de la Institutul Național al Cancerului.

Primul anticorp bispecific pentru cancer a fost aprobat în Europa în 2009. Acesta a fost menit să elimine celulele maligne care determină acumularea lichidului abdominal la unii pacienți cu cancer - dar nu a funcționat atât de bine, astfel încât medicamentul a rămas doar pe piață câțiva ani. Cu toate acestea, câmpul a redobândit impulsul după ce Amgen a prins Micromet în 2012 și a arătat mai târziu că medicamentul său BiTE, blinatumomab (Blincyto), a dublat timpul de supraviețuire al pacienților cu leucemie limfocitară acută avansată. Începând cu 2014, Administrația pentru Alimente și Medicamente a aprobat medicamentul pentru tratarea mai multor forme adulte și pediatrice ale bolii. Amgen testează acum BiTE pentru alte tipuri de cancer, inclusiv mielomul și cancerul pulmonar, de prostată și de creier.

Alții s-au grăbit să îmbunătățească biTE-urile folosind trucuri de inginerie proteică pentru a crea anticorpi bispecifici doriți. Unele firme au restaurat tulpina anticorpilor, cunoscut sub numele de receptor Fc, astfel încât proteina să rămână în sânge mai mult - dar cu modificări care o fac mai puțin toxică pentru ficat. Pacienții cu cancer, cum ar fi Boland, nu mai trebuie să poarte un pachet de bătaie care conține o pompă, dar pot primi acum medicamentul sub formă de picurare intravenoasă la fiecare 3 săptămâni.

Oamenii de știință din industrie au adăugat, de asemenea, o a doua copie a situsului de legare a antigenului tumoral la un tip de anticorp (a se vedea graficul de mai sus). Cunoscut ca un anticorp bispecific „2 + 1”, acest design special este menit să facă anticorpul mai selectiv pentru celulele canceroase și mai puțin probabil să vizeze celulele sănătoase care poartă cantități mici de antigen al cancerului.

Pentru a reduce riscul declanșării unei furtuni de citokine, cercetătorii proiectează, de asemenea, bispecifice care, în loc de celule T, înghesuie un alt tip de celule imune numite ucigași naturali (NK). Mai multe companii au început sau pregătesc studii clinice ale unor astfel de anticorpi, care se leagă de o proteină de suprafață a celulei NK numită CD16. „Celulele NK sunt foarte puternice distrugătoare de celule tumorale dacă sunt activate, iar eliberarea de citokine este redusă semnificativ odată cu acest tip de celule”, spune Dmitri Wiederschain, șeful imunologiei cancerului la o astfel de companie, Sanofi.

Aceste variante și scoruri ale altor bispecifice sunt mai ușor de sintetizat acum. „Ingineria anticorpilor a devenit atât de sofisticată, încât este posibil să producem aceste molecule destul de eficient”, spune biochimistul Christoph Rader de la Scripps Research din Jupiter, Florida.

După numărul Reichert, mai mult de 60 de celule T - direcționarea anticorpilor bispecifici pentru cancer se află în studii clinice în stadiu incipient sau ulterior. Un Amgen BiTE a arătat indicii de scădere a tumorilor la câțiva pacienți cu cancer de prostată avansat, a raportat compania anul trecut.

împotriva

Scanările de cancer ale lui Amy Boland au arătat o dispariție dramatică a tumorilor limfomului de la începutul tratamentului cu anticorpi bispecifici (stânga) până la 12 săptămâni mai târziu.

Tumorile solide sunt o țintă provocatoare pentru bispecifici, în parte, deoarece tumorile adesea nu au un antigen unic pentru anticorpii de a apuca. Multe tumori sunt, de asemenea, înconjurate de vase de sânge, țesuturi și celule imune care formează o barieră celulele T nu pot pătrunde cu ușurință. Dar rezultatele studiilor la șoareci sugerează că unii anticorpi bispecifici pot conduce celulele T în tumori, spune Nai-Kong Cheung de la Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Laboratorul său a modificat sistematic factorii de proiectare, cum ar fi modul în care sunt aranjate site-urile de legare, pentru a afla ce optimizează potența moleculelor.

Și unele companii speră să stimuleze atacul asupra tumorilor solide cu anticorpi care se leagă nu numai de CD3, ci și de un alt receptor al celulelor T cunoscut sub numele de „al doilea semnal”, care stimulează celulele să crească. De ani de zile, spune vicepreședintele senior al Regeneron, Israel Lowy, industria s-a „temut să atingă” acea proteină, numită CD28, din cauza unei nenorociri devastatoare: un anticorp conceput să se lege de aceasta a făcut ca șase voluntari sănătoși să fie bolnavi critic de sindromul de eliberare de citokine o Marea Britanie din 2006 studiu clinic.

Cu toate acestea, rezultatele unor noi studii sugerează că este posibil să se exploateze acea creștere celulară care declanșează în siguranță. Anul trecut, în Nature Cancer, o echipă Sanofi a raportat că un anticorp „trispecific” cu brațele potrivite cu CD28, CD3 și un antigen de cancer au eliminat tumorile de mielom la șoareci. Alte firme au împărțit sarcina prin crearea a două bispecifice. Una vizează un antigen tumoral și CD28 sau un alt receptor de semnal de creștere; celălalt se leagă de antigenul tumoral plus CD3. „Una dintre speranțele noastre este că acest costimulator bispecific ne poate ajuta să deblocăm răspunsurile în tumorile solide”, spune Lowy, a cărui companie a raportat în Science Translational Medicine în ianuarie că o astfel de combinație cu două medicamente a micșorat tumorile ovariene și a încetinit creșterea tumorii de prostată la șoareci.

Ar putea acele bispecifice de nouă generație să eclipseze celulele T CAR pentru unele tipuri de cancer? Carl June, un pionier al celulelor T CAR de la UPenn, este sceptic. Mulți pacienți cu leucemie cărora li se administrează blinatumomab recidivează în cele din urmă deoarece celulele canceroase devin rezistente la medicament, notează el, astfel încât medicii oncologi îl folosesc în principal ca o „punte” până când un pacient foarte bolnav poate primi un transplant de celule stem sau celule T CAR. Iunie adaugă că bispecificele nu pot funcționa la mulți pacienți cu cancer ale căror celule T au devenit epuizate sau „epuizate”, lăsând prea puțini pentru a ataca cancerul. Tratamentul cu celule T CAR, în schimb, completează rangurile imune prin creșterea celulelor în afara corpului - ceva „imposibil cu bisepecifice”, spune June.

Schuster, care are picior în ambele tabere - conduce studiul lui Boland și a condus testele CAR T cu iunie - spune că biespecificii încă se dovedesc. El arată un raport Amgen anul trecut că unii pacienți cu limfom care au răspuns bine la blinatumomab erau încă în viață după 7 ani, sugerând că ar putea rămâne în remisie pe termen lung. „Sunt încrezător că în următorii 2 până la 5 ani veți vedea salturi cuantice în capacitatea noastră de a viza tumorile rezistente, inclusiv tumorile solide”, spune Schuster.

El și alți cercetători în domeniul cancerului consideră că celulele T CAR, inhibitorii punctelor de control și anticorpii bispecifici sunt interschimbabili. "De ce nu fac toate cele de mai sus?" întreabă Schuster, care pregătește un studiu care va oferi pacienților celule T CAR și apoi un medicament bispecific. Toate aceste abordari de manipulare a sistemului imunitar celular pentru a trata cancerul sunt in esenta mijloace diferite in acelasi scop. Dublarea tratamentelor poate fi totuși riscantă - anul trecut, doi pacienți au murit într-un astfel de studiu după apariția sindromului de eliberare de citokine.

Boland, care i-a văzut pe toți cei trei copii crescând și mergând la facultate în timpul luptei sale împotriva cancerului, salută progresul. Un medicament bispecific îi ține limfomul sub control pentru moment, notează ea. „Sper să dureze, dar dacă nu, am încredere că există întotdeauna mai multe tratamente. Pur și simplu nu vă faceți griji. Nimeni nu știe ce se va întâmpla. ”