Breno T. S. Carneiro

1 Departamentul de științe animale, Universitatea Federală Rurală din Semi-Árido, Mossoró, Brazilia

2 Program de absolvire în psihobiologie, Universitatea Federală din Rio Grande do Norte, Natal, Brazilia

John F. Araujo

2 Program de absolvire în psihobiologie, Universitatea Federală din Rio Grande do Norte, Natal, Brazilia

3 Departamentul de Fiziologie, Centro de Biociências, Universitatea Federală din Rio Grande do Norte, Natal, Brazilia

Abstract

Mamiferele prezintă activitate anticipativă zilnică în funcție de ciclurile de disponibilitate a alimentelor. Studiile asupra unei astfel de activități de anticipare a alimentelor (FAA) au fost efectuate în principal la rozătoare nocturne. Ei au identificat FAA ca ieșirea comportamentală a unui oscilator antrenat de alimente (FEO), separat de oscilatorul antrenat de lumină cunoscut (LEO) situat în nucleul suprachiasmatic (SCN) al hipotalamusului. Aici vom analiza pe scurt principalele caracteristici ale FAA. De asemenea, prezentăm rezultate pe patru subiecte de anticipare a alimentelor: (1) posibile semnale de intrare către FEO, (2) substrat FEO, (3) importanța genelor canonice de ceas pentru FAA și (4) potențiale aplicații practice ale hrănirii programate. Această mini-recenzie este destinată să introducă subiectul antrenării alimentelor celor care nu sunt familiarizați cu aceasta, dar să le prezinte și noi descoperiri relevante cu privire la această problemă.

Introducere

Ritmurile circadiene sunt oscilații de 24 h în mai multe domenii (Kondo și colab., 1993; Campos și colab., 2001; DeCoursey, 2004) guvernate de ceasuri circadiene, care sunt prezente în sistemul nervos central (SNC) și în țesuturile periferice ale mamiferelor (Dibner și colab., 2010). Ceasurile circadiene conduc ritmurile locale astfel încât procesele biochimice și fiziologice să aibă loc la momentul potrivit pentru o funcționare optimă a organismului. Oscilatoarele periferice și creierul sunt sincronizate indirect cu ciclul alternativ lumină - întuneric de către nucleul hipotalamic suprachiasmatic (SCN) (Dibner și colab., 2010). În creier, oscilatoarele circadiene conduc ritmurile homeostatice și comportamentale într-o manieră de 24 de ore, într-un mod în care hrănirea, băutul și împerecherea au loc în timpul fazei active a animalului în timpul postului, iar somnul are loc în faza de odihnă a animalului.

Ciclul lumină - întuneric este cel mai puternic Zeitgeber (semnal de sincronizare a mediului) pentru mamifere; cu toate acestea, o serie de semnale non-fotice este capabilă să antreneze ritmuri circadiene. Disponibilitatea alimentelor ciclice este una dintre ele. Efectul său asupra ritmurilor circadiene a fost studiat în cea mai mare parte la rozătoare, dar lagomorfii, marsupialele, carnivorele și primatele antrenează, de asemenea, disponibilitatea programată de alimente (O'Reilly și colab., 1986; Zielinski, 1986; Boulos și colab., 1989; Kennedy și colab. al. al., 1990; Jilge, 1992; Juárez și colab., 2012; Ware și colab., 2012; Zhdanova și colab., 2012). Această antrenare non-fotică se caracterizează printr-o creștere a locomoției în orele premergătoare livrării alimentelor. Acest comportament anticipativ a fost raportat pentru prima dată la șobolani de Curt Paul Richter în 1922 (Richter, 1922) și a devenit cunoscut mai târziu ca activitate de anticipare a alimentelor (FAA) (Figura 1).

constatări

Activitatea de anticipare a alimentelor unui șobolan Wistar. (A) Actograma arată ritmul activității motorii. În acest tip de reprezentare, graficele xy (perioade de timp/activitate) sunt trasate de sus în jos, reprezentând zilele următoare. Timpul Zeitgeber se referă la timpul ciclului lumină - întuneric. Prin convenție, timpul zeitgeber 0 denotă apariția luminii, în timp ce timpul zeitgeber 12 indică debutul întunecat într-un ciclu de 12 h: 12 h. (B) Forma de undă descrie activitatea medie pe parcursul a 37 de zile de hrănire programată. Zona albastră de pe A și B indică disponibilitatea chow-ului timp de 3 ore în fiecare zi. Activitatea de anticipare a alimentelor este văzută atât în ​​graficele actogramei, cât și în formele de undă.

Mai multe date experimentale arată că FAA este mediată de un mecanism de sincronizare circadian auto-susținut în care un oscilator antrenat de alimente (FEO) este componenta sa principală (revizuită în Mistlberger, 2009). Bolles și colegii au arătat mai întâi că activitatea nu prezintă creșterea așteptată în cele 4 ore înainte de disponibilitatea alimentelor la șobolani sub 19 h sau 29 h hrănire (Bolles și de Lorge, 1962; Bolles și Stokes, 1965). Aceasta a fost prima dovadă că FAA este absentă dacă lungimea ciclului de hrănire este prea îndepărtată de 24 de ore, indicând o limită circadiană asupra sistemului care generează FAA. Ulterior, alți anchetatori au extins dovezile privind natura circadiană a FAA prin supunerea șobolanilor la hrănirea programată la diferite periodicități (20-33 h) (Stephan, 1981; Mistlberger și Marchant, 1995).

Un aspect important al FAA este persistența sa în stare constantă. Pentru ritmurile antrenate de lumină, condiția constantă înseamnă lumină constantă sau întuneric constant. Pentru FAA înseamnă lipsă de alimente. Bolles și Moot (1973) au arătat că comportamentul anticipator al alimentelor apare în timpul testelor de privare a alimentelor la șobolani care au fost hrăniți anterior cu un program de masă. Foarte important, FAA a apărut în stadiul în care animalele se hrăniseră cu câteva zile înainte. Persistența FAA în timpul lipsei totale de alimente a fost demonstrată mai târziu de Coleman și colab. (1982). Persistența FAA - în absența unui stimul antrenant - implică faptul că acest fenomen este generat de un mecanism de sincronizare auto-susținut.

Un raport al lui Stephan și colegii săi în 1979, potrivit căruia șobolanii care sufereau leziuni SCN ar putea anticipa în continuare cicluri de disponibilitate a hranei (Stephan și colab., 1979) a fost o dovadă importantă a existenței, cel puțin, a două sisteme circadiene separate la mamifere: unul antrenat de lumină, care are ca principală componentă SCN; și altul antrenat de alimente, ale cărui componente nu sunt pe deplin caracterizate. Rapoartele ulterioare au arătat că, după schimbarea fazei - avansuri sau întârzieri - timpul de hrănire, FAA s-a reglat încet la noua masă, prezentând tranzitorii (zile în care comportamentul anticipativ are loc într-o fază deplasată, nealiniată cu hrănirea) (Stephan, 1984). Acest fenomen indică existența unui proces treptat prin care FEO este adaptat la hrănire. Acest proces implică schimbări zilnice de fază, care duc la antrenarea FEO la timpul de hrănire. Schimbările de fază și antrenarea pentru FEO au, în principiu, aceleași baze teoretice ale schimbărilor de fază și antrenarea ritmurilor antrenate de lumină, care sunt foarte bine caracterizate (Refinetti, 2006).

Principala linie de cercetare privind antrenarea alimentelor a fost căutarea FEO. De asemenea, s-au făcut unele investigații asupra posibilelor mecanisme de intrare (externe și interne) pentru antrenarea FEO (vezi Carneiro și Araujo, 2009). Și mai recent, bazele moleculare/genetice care stau la baza FAA au fost în curs de investigare (Challet și colab., 2009). În această lucrare, scopul nostru este de a revizui pe scurt constatările recente privind patru subiecte: (1) posibile semnale de intrare către FEO, (2) substrat FEO, (3) importanța genelor de ceas canonice pentru FAA și (4) potențiale aplicații practice de hrănire programată.

Semnalele de intrare către FEO

Studii recente au investigat rolul factorilor interni ca semnale de sincronizare pentru un FEO localizat în creier. Dovezile indică o astfel de configurație (Davidson și colab., 2003). Apoi, presupunând că structurile primare pentru FAA sunt în creier, semnalele de intrare interne derivate din/asociate cu hrănirea ar trebui să fie necesare pentru a spune creierului ora la care alimentele sunt disponibile.

Posibilul rol al semnalelor umorale în procesul de sincronizare al FEO a fost detaliat în altă parte (a se vedea Carneiro și Araujo, 2009). Rapoarte recente arată atenuarea dar nu dispariția FAA la șoarecii deficienți/afectați de semnalizarea cu grelină (Blum și colab., 2009; Verhagen și colab., 2011). Blum și colab. (2009) au raportat, de asemenea, că injecția cronică de grelină duce la un model de expresie FOS în nucleul arcuat (ARC) și nucleul dorsomedial al hipotalamusului (DMH) similar cu cel observat la animalele cu restricții alimentare. În plus, șoarecii knock-out ai receptorilor de grelină sub hrană programată prezintă o expresie mai mică a orexinei și activarea neuronală redusă a sistemului mezolimbic (Lamont și colab., 2012), care sunt recunoscuți pentru rolul lor în motivație (Calipari și España, 2012). Aceste date sugerează că, deși nu este critică pentru expresia FAA, grelina poate fi implicată în mecanismul de sincronizare a zonelor creierului antrenate de alimente.

Un alt semnal presupus că este implicat în sincronizarea FEO este insulina (Carneiro și Araujo, 2009); cu toate acestea, datele despre această problemă sunt rare. Studiind nivelurile plasmatice de insulină în 90 de minute care precedă disponibilitatea alimentelor, Dailey și colab. (2012) au raportat o asociere strânsă a nivelurilor de insulină și calendarul a trei scheme de mese (chow, ciocolată și alimente bogate în grăsimi). Insulina, pe lângă controlul nivelului de glucoză plasmatică, este implicată în controlul consumului de alimente acționând asupra ARC (Cone, 2005). Un raport anterior a arătat că insulina nu este necesară pentru anticiparea alimentelor la șobolanii transgenici diabetici (Davidson și colab., 2002). Cu toate acestea, ipotezând că FEO este temporizat de mai mult de un semnal, insulina poate fi unul dintre aceste elemente de sincronizare.

Căutarea grea a FEO

În ultimele decenii, totuși, anchetatorii au început să folosească markeri pentru activitatea neuronală pentru a identifica populațiile de celule care au fost activate/antrenate/mutate prin hrănirea programată. În anii 2000, Escobar și colegii săi au arătat că modelul expresiei c-fos în trunchiul cerebral, zonele hipotalamice și corticolimbice este modificat/modificat prin hrănirea programată (Ángeles-Castellanos și colab., 2004, 2005, 2007). Alte grupuri au raportat, de asemenea, activarea c-fos/FOS în multe trunchiuri cerebrale și nuclei hipotalamici ca răspuns la hrănirea programată (Meynard și colab., 2005; Johnstone și colab., 2006; Takase și Nogueira, 2008).

Această abordare a dezvăluit un efect răspândit al hrănirii programate pe zonele creierului. Acest lucru ar fi putut duce la considerarea că FEO este alcătuit din diverse site-uri, în loc de o anumită regiune cerebrală, o idee discutată mai sistematic în aceste zile (Carneiro și Araujo, 2009; Mistlberger, 2011; Silver și colab., 2011; Blum et. al., 2012a).

Ribeiro și colab. (2007) folosind un protocol de transfer de fază de hrănire au raportat că prima populație neuronală hipotalamică activată prin hrănire restricționată este localizată în nucleul ventromedial (VMH). VMH este un senzor de stare alimentată/rapidă și este implicat în controlul consumului de alimente (King, 2006). Există dovezi din studiile privind leziunile că VMH nu este singurul responsabil pentru FAA (Mistlberger și Rechtschaffen, 1984). Cu toate acestea, acest lucru nu înseamnă că această regiune nu contribuie în niciun fel la fenomenul FAA. Poulin și Timofeeva (2008), au găsit în mod specific activarea neuronală anticipativă a alimentelor (ARNm c-phos) în continuarea hipocampului anterior și nucleul septohipocampal (AH/SHi), nucleul paraventricular al talamusului (PVT) și DMH la șobolani. Ei au descoperit, de asemenea, că activarea neuronală în nucleul parabrahial (PB) și nucleul tractului solitar (NTS) a avut loc numai în timpul timpului de hrănire. Recent, o altă structură, cerebelul, a fost implicată în reglarea ritmurilor de anticipare a alimentelor (Mendoza și colab., 2010). Prin monitorizarea expresiei genelor de ceas în cerebel, acești investigatori au demonstrat că această structură este sensibilă la și se schimbă de fază prin hrănirea programată. În plus, modificările leziunilor sau ale circuitelor celulelor Purkinje au eliminat sau atenuat puternic ritmurile anticipative ale alimentelor.

Recent, Blum și colab. (2012b) au folosit un protocol neobișnuit pentru a investiga activarea neuronală (FOS) ca răspuns la hrănirea programată la șoareci. Animalele au fost într-un program restricționat de hrănire timp de 14 zile și au fost sacrificate în ora precedentă timpului de hrănire. Un grup a fost sacrificat în ziua a 15-a în timp ce un al doilea grup după 3 zile de hrănire ad lib. Rezultatele arată că ARC și DMH în hipotalamus și NTS, rafa dorsală (DR) și PB în trunchiul cerebral prezintă activare neuronală similară în cele două condiții: (1) când șoarecii anticipează hrana în timpul programului de hrănire și (2) când șoarecii nu mai anticipează mâncarea în condiții libere. Aceste date indică activarea persistentă a acestor zone după terminarea programului de hrănire și în absența FAA. Autorii spun că: „... după o revenire la condițiile ad libitum DOAR regiunile care sunt necesare pentru cronometrare ar rămâne activate preferențial” (Blum și colab., 2012b), ceea ce poate indica un rol mai relevant al acestor regiuni ca neuronal substrat al sistemului de sincronizare antrenat de alimente.

Genele ceasului și mecanismul FEO

Identificarea genelor de ceas a dus la apariția câmpului de control molecular/genetic al ritmurilor circadiene. La mamifere, prima genă de ceas implicată în controlul ritmurilor circadiene, numită Ceas, a fost descoperită de Vitaterna și colab. (1994). Multe alte gene au fost identificate ca regulatori ai ritmurilor circadiene, iar bazele moleculare pentru funcția sistemelor de sincronizare circadiană sunt destul de descrise (Lowrey și Takahashi, 2011).

Recent, Mieda și Sakurai (2011) au raportat că apariția FAA este întârziată și persistența atenuată la șoarecii Bmal1 cu eliminare condiționată care nu au Bmal1 în mod specific în SNC. Pendergast și colab. (2012) au raportat că la șoarecii knockout Per1/Per2/Per3, FAA este instabilă și imprecisă într-un program de hrănire de 24 de ore; totuși, animalele sunt capabile să anticipeze hrana. Interesant este faptul că, pe lângă ritmul de 24 de ore, prezintă o a doua perioadă de ≈21 ore. Când sunt puse pe un program de hrănire de 21 de ore, șoarecii prezintă un ritm antrenat de hrană mai precis și mai stabil. Aceste rezultate indică faptul că, deși nu sunt critice pentru expresia FAA (Storch și Weitz, 2009), per gene pot fi implicate în mecanismul molecular al FEO, cel puțin într-un aspect, determinarea perioadei.

Posibile aplicații ale regimurilor de hrănire

SCN nu este necesar pentru FAA, totuși regimurile de hrănire pot afecta SCN în anumite aspecte. De exemplu, există dovezi că restricția calorică afectează activitatea SCN și răspunsurile circadiene la lumină (Caldelas și colab., 2005; Mendoza și colab., 2005).

Două studii au examinat efectul hrănirii programate asupra reîncadrării activității motorii după o schimbare de fază deschisă - întunecată (Ángeles-Castellanos și colab., 2011; Carneiro și Araujo, 2011), raportând că șobolanii sub un program de hrănire se reîncadrează mai repede la noul ciclu LD. Ángeles-Castellanos și colab. (2011) au arătat că reintrarea rapidă la animalele hrănite programate nu se datorează unui efect de mascare, ci într-adevăr este rezultatul unui proces de antrenare. Deoarece ritmul antrenat de lumină este controlat de stimulatorul cardiac antrenat de lumină în SCN, presupunerea principală este că, în această stare experimentală, hrănirea poate afecta SCN accelerând procesul de reîncadrare la LD. Potențial, protocoale similare ar putea fi utilizate pentru a minimiza modificările circadiene la persoanele supuse schimbărilor de lumină - întuneric sau programelor de lucru. Din câte știm, există un singur raport despre anticiparea comportamentală a alimentelor la oameni. Prin intermediul autoexperimentării, Roberts (2010) a raportat trezirea timpurie din cauza micului dejun. El sugerează acest lucru ca activitate anticipativă, similară cu ceea ce prezintă animalele. Desigur, acest rezultat ar trebui coroborat de studii mai controlate cu numeroși subiecți, dar ne oferă o indicație că ritmurile comportamentale la om pot fi sensibile la alimentele programate.

Sherman și colab. (2011) au raportat că hrănirea programată scade markerii inflamatori și ai bolilor. De asemenea, restricția calorică întârzie apariția mai multor boli (Froy, 2011). Se presupune că robustețea ritmurilor periferice și sincronizarea ritmurilor biochimice, fiziologice și hormonale duc la atenuarea îmbătrânirii și, în consecință, la procesele de deteriorare asociate (Froy, 2011). Utilizarea regimurilor de hrănire pentru a afecta astfel de ritmuri și ceasuri circadiene poate constitui un instrument de intervenție pentru îmbunătățirea condițiilor de sănătate în viitor.

Considerații finale

FAA este observată atunci când alimentele sunt programate la un anumit moment al zilei. FAA este producția comportamentală a FEO la mamifere. În ciuda investigațiilor continue din ultimele decenii și identificării caracteristicilor cheie ale FAA, organizarea anatomică a FEO rămâne nerezolvată. De asemenea, mecanismele sale moleculare sunt obscure și par să nu se bazeze doar pe gene de ceas cunoscute (Figura (Figura 2 2).

O schemă rezumativă asupra efectului hrănirii programate la mamifere. Aceste animale cresc alerta și locomoția înainte de ora de hrănire - denumită activitate de anticipare a hranei - atunci când hrana este disponibilă la un anumit moment al zilei. Această anticipare comportamentală este generată de un oscilator antrenat de alimente care este sincronizat de disponibilitatea zilnică recurentă de alimente. Organizarea anatomică a oscilatorului antrenat de alimente rămâne evazivă, dar datele indică un sistem format din mai multe structuri, care în creier pot constitui circuite locale în hipotalamus, trunchiul cerebral și, eventual, alte regiuni. De asemenea, mecanismul FEO pare să fie parțial independent de genele de ceas cunoscute, deoarece șoarecii knockout sau mutanți sting rar comportamentul anticipator al alimentelor. Hrănirea programată pare, de asemenea, să atenueze ritmul circadian perturbat și să îmbunătățească starea de sănătate.

Studiile de leziune au indicat posibilitatea unei organizări distribuite (central/periferic) a FEO în loc de discretă, iar această alternativă a fost discutată mai frecvent în ultimii ani (Mendoza și colab., 2010; Mistlberger, 2011; Silver și colab., 2011; Blum și colab., 2012a). Mistlberger spune că „ne-am putea imagina în schimb un sistem de ceas complet distribuit care poate fi antrenat de alimente, în care oscilatoarele din diferite regiuni ale creierului și organele periferice sunt antrenate în paralel de stimuli legați de hrănire în timp ce” în timp ce Silver și colegii săi afirmă că „Aceste date indică faptul că Sistemul de sincronizare FEO poate angaja mai degrabă un circuit distribuit decât un loc discret localizat în creier. ” Am propus ca un astfel de FEO central distribuit să fie antrenat de fluctuația diferitelor semnale umorale legate de hrănire (Carneiro și Araujo, 2009). Cu toate acestea, semnalele de intrare către FEO rămân nedeterminate.

Hrănirea programată are un efect extins asupra activării creierului. Credem că descoperirile recente privind activarea neuronală sunt deosebit de relevante pentru identificarea structurilor care cuprind FEO. Aceste studii pot fi extinse prin investigarea tiparului de activare în timpul dezvoltării complete a FAA și în timpul testelor privării de alimente, în care FAA reapare.

Hrănirea programată pare, de asemenea, să acționeze asupra ritmului circadian perturbat și a markerilor de sănătate (Figura (Figura 2). 2). Astfel de efecte pot avea aplicații practice asupra perturbării circadiene acute sau cronice și a bunăstării umane.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.

Mulțumiri

Breno TS Carneiro și John F. Araujo au fost susținuți din fonduri de la Coordination of Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES, Brazilia), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, Brasil) și Fundação de Apoio à Grande do Norte ( FAPERN, Brazilia). Mulțumim celor trei recenzori pentru comentariile relevante asupra manuscrisului.