Abstract

Scopul revizuirii

Pentru a rezuma progresele anterioare și actuale ale terapiei cu leptină, am descris modul în care leptina poate fi utilă în stări cu deficit de leptină, cum ar fi lipodistrofia, pentru care leptina a fost recent aprobată și cum poate fi utilă în viitor pentru obezitatea tipică.

Descoperiri recente

Descoperirea leptinei în 1994 a construit bazele pentru înțelegerea fiziopatologiei și tratamentul obezității. Terapia cu leptină inversează obezitatea morbidă legată de deficitul congenital de leptină și pare să trateze în mod eficient lipodistrofia, constatare care a condus la aprobarea leptinei pentru tratamentul lipodistrofiei în SUA și Japonia. Obezitatea tipică, pe de altă parte, se caracterizează prin hiperleptinemie și rezistență la leptină. Astfel, administrarea de leptină s-a dovedit ineficientă pentru inducerea pierderii în greutate pe cont propriu, dar poate fi utilă în combinație cu alte terapii sau pentru menținerea pierderii în greutate.

rezumat

Leptina nu este încă capabilă să trateze obezitatea tipică, cu toate acestea, este eficientă pentru inversarea obezității și lipodistrofiei induse de deficit de leptină. Noi mecanisme și căi implicate în rezistența la leptină sunt descoperite continuu, în timp ce dezvoltarea de noi tehnici și combinații de medicamente care pot îmbunătăți eficacitatea și siguranța leptinei regenerează speranța utilizării sale ca tratament eficient pentru obezitatea tipică.

Introducere

Leptina este un hormon secretat de adipocite, descoperit în 1994 [1] care circulă în principal la niveluri proporționale cu cantitatea de țesut adipos, semnalând stocarea de energie pe termen lung și, în al doilea rând, la niveluri modificate prin modificări acute ale aportului caloric [2]. În ansamblu, leptina pare să regleze în general homeostazia energetică, scăzând aportul de energie și crescând cheltuielile de energie [2]. Receptorii de leptină sunt exprimați în tot corpul, inclusiv sistemul nervos central, unde leptina acționează pentru a regla funcția neuroendocrină, comportamentul de hrănire și cheltuielile de energie [3]. Se știe că leptina traversează bariera hematoencefalică unde acționează în principal prin nucleul arcuit al hipotalamusului pentru a regla homeostazia energetică. Mai exact, inhibă neuropeptida Y (NPY) și peptida asociată cu agouti (AgRP), care sunt orexigenice și măresc aportul de alimente, și stimulează pro-opiomelanocortina (POMC), care la rândul său activează factori anorexigenici, cum ar fi hormonul de stimulare a melanocitelor αMSH ).) care inhibă consumul de alimente [4,5,6]. Leptina efectuează aceste acțiuni prin legarea și dimerizarea receptorului de leptină, care la rândul său activează multe căi de semnalizare intracelulară care au fost rezumate în altă parte ( figura 1 ) [7].

aplicații

JAK2 fosforilează trei situsuri de tirozină pe LepR și activează STAT3, care inhibă melanocortina, PI3K, care la rândul său acționează asupra căilor receptorului de insulină, AKT și mTOR și STAT5, a căror funcție nu este încă bine definită. La Tyr985, SOCS3 și SHP2 au feedback atât pentru a inhiba JAK2, cât și SHP2 activează căile ERK. La Tyr1077, activarea STAT5 duce la modificări ale expresiei genelor. La Tyr1138, STAT3 modifică expresia genelor și activează SOCS3, care se alimentează înapoi pentru a inhiba JAK2.

Mai general, leptina joacă un rol critic în mai multe căi hipotalamice, inclusiv în cele pentru dezvoltare și funcționarea reproductivă [8,9,10,11]. Înlocuirea leptinei la persoanele cu deficit de leptină poate restabili și regla cu succes axele neuroendocrine hipotalamice, incluzând axele tiroidei, gonadale, hormonului adrenocorticotrop (ACTH) -cortizol și ale hormonilor de creștere [9,12,13,14,15]. În ceea ce privește controlul neuronal mai larg, leptina pare, de asemenea, să joace un rol în cogniția întregului creier, emoțiile și memoria [16,17,18]. Deși leptina ar trebui să scadă în greutate atunci când circulă la niveluri ridicate, multe cazuri tipice de obezitate demonstrează rezistența la leptină, pe care abia începem să o înțelegem [19]. Astfel, vom discuta mai întâi modul în care leptina are impact asupra cazurilor de deficit de leptină și apoi cum poate acționa în cazurile de rezistență la leptină, ceea ce este adesea cazul obezității tipice.

Deficitul de leptină

Multe dintre primele cazuri de obezitate la șoareci și la oameni au fost cazuri de deficit de leptină și au dat leptină acestor oameni sau șoareci restabiliți la greutatea normală [20,21,22,23]. Multe studii la om asupra deficitului de leptină au fost efectuate fără un control placebo și într-un număr mic de cazuri, ducând la întrebări suplimentare. Vom discuta mai întâi deficiența congenitală de leptină, urmată de deficiența de leptină dobândită și, în cele din urmă, lipoatrofia și lipodistrofia pentru care leptina a fost recent aprobată.

În fruntea leptinei datorită aprobărilor recente, lipodistrofia este definită de o lipsă parțială sau completă de grăsime, sau lipoatrofie, care poate co-apărea cu excesele de grăsime sau lipohipertrifie, în alte zone ale corpului [43]. Astfel, întrucât lipoatrofia este stocarea necorespunzătoare a grăsimilor din cauza lipsei țesutului adipos și obezitatea este un caz de stocare necorespunzătoare a grăsimii datorită utilizării excesive, lipoatrofia poate fi un model util pentru obezitate. Deoarece lipodistofia indică în mod clar modificări ale depozitării adipozei, nivelurile de adipokine modificate rezultante pot duce la disfuncția metabolică observată în lipodistrofie. Lipodistrofia se caracterizează prin hipoleptinemie și poate fi congenitală sau dobândită, cum ar fi sindromul de lipodistrofie asociat cu HIV (HALS) sau terapia antiretrovirală foarte activă (TARGA) [44,45,46 *]. Într-adevăr, lipoatrofia este o stare de deficit de leptină [45,46 *], iar terapia de substituție a leptinei îmbunătățește rezistența la insulină și sindromul metabolic la modelele animale de lipoatrofie [47].

Sunt necesare astfel studii viitoare axate pe semnalizare și mecanisme. Se știe puțin despre neuroimagistica sau despre orice efecte neurocognitive ale metreleptinei, analogul uman recombinant, la pacienții lipoatrofici. A fost efectuat un singur studiu la pacienții lipodistrofici, care au fost tratați cu metreleptină, comparativ cu martorii, cărora nu li s-au administrat niciun medicament/placebo în timp ce participau la studiu [65]. Când pacienții au fost scoși din terapie timp de patru zile, pacienții nu au prezentat modificări în timpul postului, dar în starea de hrănire, au prezentat activări scăzute ale recompensei și zone legate de sațietate, cum ar fi amigdala, insula, nucleul accumbens, caudatul, putamenul și globul pallidus, care au fost corectate în timpul tratamentului cu leptină [65]. Aceste rezultate convingătoare, dar nu întotdeauna consecvente, necesită examinarea și studierea ulterioară a modului în care acționează metreleptina la pacienții lipoatrofici.

Obezitate tipică și rezistență la leptină

Epidemia de obezitate este o problemă gravă de sănătate publică care afectează atât țările dezvoltate, cât și țările în curs de dezvoltare [66]. Obezitatea este asociată cu creșterea morbidității și mortalității, precum și cu o calitate a vieții redusă [67]. Leptina joacă un rol clar în etiologia obezității, fiziopatologia și rezultatele sănătății, deși acestea nu au fost încă pe deplin elucidate. Foarte recent, FDA a aprobat administrarea leptinei pentru tratamentul lipodistrofiei în SUA; în Japonia, a fost aprobat din martie 2013 [68] și, astfel, viitoarele publicații care explorează utilizarea terapiilor cu leptină la subiecți umani ar fi de așteptat în câțiva ani de acum încolo.

Rezistența la leptină poate fi legată fie de un defect al transportului leptinei peste bariera hematoencefalică, fie de deficiențele mecanismelor de semnalizare intracelulară din aval de leptină [75]. Mai multe mecanisme și căi legate de dezvoltarea rezistenței la leptină au fost descrise în trecut [76,77], iar noi sunt descoperite continuu. Căile fosfodiesterazei-3B (PDE3B) -CAMP- și Akt ale semnalizării leptinei în hipotalamus, gena de grăsime și legată de obezitate (FTO), canalul potențial al receptorului tranzitor tip vaniloid (TRPV) -1, 15-deoxi-Δ (12,14) -prostaglandina J2 (15d-PGJ2), estradiolul (E2) și receptorul activat cu proliferatorul peroxizomului γ (PPARγ) sunt unele dintre moleculele/căile identificate recent care vor fi implicate în dezvoltarea rezistenței leptinei în studiile pe animale [78 *, 79 *, 80 *, 81 *, 82 *, 83 *]. Deși această nouă cunoaștere creează noi căi pentru înțelegerea rezistenței la leptină, acestea trebuie încă confirmate la om.

Concluzii

În ultimii 20 de ani de la descoperirea leptinei, cercetările au aprofundat modul în care leptina poate fi implementată cu succes ca instrument terapeutic. Deși leptina a fost eficientă doar pentru un număr mic de persoane cu obezitate și deficit de leptină, aprobarea recentă a leptinei pentru lipodistrofie oferă un model util pentru studierea modului în care leptina poate interacționa cu disfuncțiile metabolice ale obezității. Rezultatele acestor populații au arătat cu adevărat modul în care leptina acționează periferic și poate mai important, în mod central, pentru a influența modul în care creierul vede și reacționează la indicii alimentare. Mai mult, în ciuda rezistenței la leptină în obezitatea tipică, leptina poate fi în continuare un tratament terapeutic valoros pentru obezitate în contextul pierderii în greutate și/sau în combinație cu alte terapii. Cercetările viitoare vor continua să îmbunătățească aceste descoperiri și să ilumineze utilitatea leptinei pentru obezitate.

Puncte cheie

Terapia cu leptină este utilă în tratarea obezității legate de deficiența congenitală de leptină.

Leptina a fost recent aprobată pentru lipodistrofie, care este un model pentru obezitatea tipică.