Lucrare de cercetare

  • Articol complet
  • Cifre și date
  • Referințe
  • Suplimentar
  • Citații
  • Valori
  • Licențierea
  • Reimprimări și permisiuni
  • PDF
  • EPUB

ABSTRACT

Introducere

Tuse convulsivă sau tuse convulsivă este o boală respiratorie extrem de contagioasă cauzată de bacterie Bordetella pertussis care poate duce la complicații grave sau chiar letale la sugari și copii mici. Decesele legate de pertussis la sugarii tineri sunt cel mai frecvent asociate cu pneumonie bacteriană secundară. 1, 2 Imunizarea universală a sugarilor cu doze multiple de vaccin de difterie pediatrică, toxoid de tetanos și vaccinuri cu celule întregi sau pertussis celular (DTP) a redus mult apariția difteriei, tetanosului și a pertussisului la sugari. 1 După seriile primare de imunizare, se recomandă administrarea dozelor de rapel DTP în al doilea an de viață și mai târziu la vârsta preșcolară sau la vârsta școlară timpurie. 2, 3 În ciuda acestor măsuri, în anul 2014 s-au raportat în întreaga lume aproximativ 24,1 milioane de cazuri de pertussis și aproximativ 160.700 de decese pe an la copiii cu vârsta sub 5 ani (YOA). timp, adulții și adolescenții pot deveni o sursă de infecție pentru sugarii nevaccinați sau nevaccinați complet, grupa de vârstă cu cea mai mare morbiditate și mortalitate. 5 - 7

imunogenitatea

Vaccinul cu conținut redus de antigen toxoid difteric, toxoid tetanic și pertussis celular (dTpa)Boostrix, GSK) a fost dezvoltat pentru vaccinarea de rapel la copii, adolescenți și adulți. Boostrix a fost aprobat pentru utilizare în 27 de țări ale Uniunii Europene și în alte 54 de țări pentru vaccinarea de rapel la persoanele cu vârsta de patru ani și peste. 8, 9 Creșterea cu dTpa în loc de difterie și toxoizi tetanici prelungește imunitatea împotriva infecției cu pertussis. 10 Acest vaccin este utilizat nu numai pentru protecția individuală a persoanelor vaccinate, ci și pentru vaccinarea maternă și pentru imunizarea membrilor familiei și a contactelor strânse ale nou-născuților în așa-numita strategie „cocon”. 11, 12

În Rusia, 10.423 de cazuri de pertussis au fost raportate în 2018 de către Organizația Mondială a Sănătății, sistemul de monitorizare a bolilor care pot fi prevenite prin vaccinare. 13 Vaccinarea împotriva pertussis a fost introdusă în Rusia în 1959. 14 Conform calendarului național de imunizare, vaccinurile DTP sunt aplicate pentru imunizarea activă împotriva difteriei, tetanosului și bolilor pertussis la sugarii ruși ca program de 3 + 1 administrat la 3, 4.5, 6 la 18 luni, rezultând o rată de acoperire de 97%. 13, 14 În timp ce imunizarea cu toxoid tetanic și vaccin redus cu difterie este recomandată în deceniu începând de la 6 până la 7 ani, 13 vaccinarea împotriva pertussis nu este asigurată copiilor mai mari, adolescenților și adulților. Având în vedere scăderea protecției în urma seriei de vaccinare primară, această categorie de vârstă prezintă un risc crescut de a dezvolta pertussis și poate servi și ca sursă potențială de infecție cu pertussis.

În studiul prezentat în acest manuscris, am evaluat imunogenitatea, reactogenitatea și siguranța vaccinului dTpa la participanții ruși sănătoși cu vârsta de 4 ani și peste. Un rezumat al cercetării, relevanța clinică și impactul asupra populației de pacienți este afișat în Figura 1 suplimentară.

Metode

Proiectarea studiului și participanții

Publicat online:

Figura 1. Diagrama fluxului participanților.

Figura 1. Diagrama fluxului participanților.

BD, extragere de sânge; N, numărul de participanți. Seringa indică vaccinul difteric cu conținut de antigen redus și toxoidul tetanic și vaccinul pertussis celular (dTpa).

Studiați vaccinul

O doză de vaccin de 0,5 ml a fost injectată intramuscular în deltoidul brațului nedominant. O doză de vaccin dTpa conține ≥2 unități internaționale (UI) toxoid difteric (D), ≥20 UI toxoid tetanic (T), 8 μg toxoid pertussis (PT), 8 μg hemagglutinină filamentoasă (FHA), 2,5 μg pertactină (PRN), și 500 μg aluminiu (Al3 +).

Obiective

Studiul obiectiv principal a fost evaluarea răspunsului imun la vaccinul dTpa în ceea ce privește starea seroprotecției anticorpilor împotriva antigenelor D și T și în ceea ce privește starea de seropozitivitate a anticorpilor împotriva antigenelor pertussis (PT, FHA și PRN) la 1 lună după vaccinare. Obiectivele secundare de imunogenitate au fost evaluarea răspunsului de rapel și a concentrațiilor de anticorpi împotriva antigenelor D, T, PT, FHA și PRN la 1 lună după vaccinare. Obiectivele de siguranță au inclus evaluarea reactogenității și siguranței vaccinului dTpa în termeni de evenimente adverse solicitate (locale și generale) și nesolicitate (AE) și evenimente adverse grave (SAE).

Evaluarea imunogenității

Probele de sânge de aproximativ 5 ml (sânge integral) au fost colectate de la toți participanții la pre-vaccinare (în timpul vizitei 1 în ziua 1) și la o lună după vaccinare. Anticorpii împotriva D, T, PT, FHA și PRN au fost evaluați prin testul validat imunosorbent legat de enzime (ELISA). Limitele testului au fost de 0,057 UI/ml pentru anti-D, 0,043 UI/ml pentru anti-T, 2 693 UI/ml pentru anti-PT, 2,046 UI/ml pentru anti-FHA și 2,187 UI/ml pentru anti-PRN. Seroprotecția împotriva difteriei și tetanosului a fost definită ca concentrații de anticorpi ≥0,1 UI/ml. 15, 16 Dacă concentrațiile anticorpilor ELISA anti-D au fost 17 Atât testul ELISA (concentrații de anticorpi ≥0,1 UI/ml), cât și testul cu celule Vero (concentrația anticorpului ≥0,01 UI/ml) au fost utilizate pentru a defini starea seroprotecției pentru obiectivul primar.

Nu este definit nici un corelat serologic de protecție pentru răspunsul imun la antigenele pertussis. Participanții cu concentrații de anticorpi anti-PT, anti-FHA și anti-PRN peste limitele testului au fost considerați seropozitivi.

Evaluarea siguranței

analize statistice

Presupunând o rată de abandon de 10% pentru a compensa uzura participanților din cauza retragerii timpurii a studiului, un număr total de 448 de participanți (112 în fiecare grupă de vârstă) urmau să fie înscriși în studiu pentru a obține numărul dorit de participanți evaluabili pentru analiză. Analiza imunogenității primare sa bazat pe cohorta de protocol pentru imunogenitate. Dacă procentul de participanți vaccinați cu rezultate serologice excluse din cohorta per protocol pentru analiza imunogenității a fost ≥ 5%, a fost efectuată o a doua analiză bazată pe cohorta totală vaccinată, incluzând toți participanții vaccinați pentru care au fost disponibile date referitoare la cel puțin un criteriu final de imunogenitate. . Analizele de siguranță au fost efectuate pe cohorta totală vaccinată, incluzând toți participanții la studiul documentat al administrării vaccinului.

Am observat participanți care au rezultate post-vaccinare sub rezultatele pre-vaccinare pentru cel puțin una dintre cele cinci analize (D, T, PT, FHA, PRN), în principal pentru un singur site (vezi detalii în secțiunea de rezultate). Prin urmare, acest site a fost considerat un site „outlier”. Analiza de sensibilitate a datelor de imunogenitate a fost efectuată pe cohorta de protocol pentru imunogenitate, excluzând participanții de pe site-ul exterior, iar rezultatele au fost comparate cu analiza de sensibilitate efectuată pe toți participanții incluși în cohorta de protocol pentru imunogenitate.

Caracteristicile demografice au fost rezumate folosind statistici descriptive. Pentru toți participanții și pentru fiecare antigen, ratele de seropozitivitate/seroprotecție la pre-vaccinare și 1 lună post-vaccinare au fost calculate cu intervale exacte de încredere de 95% (IC). Ratele de răspuns de rapel la o lună după vaccinare au fost calculate cu IC 95% exacte pentru fiecare antigen. În plus, analizele de mai sus au fost efectuate și pe baza stratificării vârstei.

Un răspuns de rapel la antigenele D și T a fost definit ca concentrații de anticorpi ≥0,4 UI/ml la 1 lună de la vaccinare pentru participanții cu concentrație de anticorpi pre-vaccinare Imunogenitate, siguranță și reactogenitate a vaccinului combinat cu antigen redus de difterie-tetanos-pertussis celular administrat ca doză de vaccin de rapel la participanții ruși sănătoși: un studiu de fază III, deschis

Publicat online:

Tabelul 1. Caracteristici demografice și de bază (cohorta totală vaccinată).

Imunogenitate

La 1 lună de vaccinare post-rapel, în toate grupele de vârstă,> 99,0% dintre participanți au fost seroprotejați împotriva D și T (concentrații de anticorpi ≥0,1 UI/ml) și> 97% dintre participanți au fost seropozitivi pentru anticorpii anti-pertussis (concentrații de anticorpi ≥ cutoff test). În grupurile de vârstă de 4-9 ani, 10-17 ani și 18-64 ani, toți participanții au fost seroprotejați împotriva D și T, în timp ce în grupa de vârstă ≥65 ani,> 99,0% și> 98,0% dintre participanți au fost seroprotejați împotriva D și T T T, respectiv (Tabelul 2). Participantul din grupa de vârstă ≥ 65 de ani care nu a atins seroprotecția împotriva D așa cum s-a măsurat prin testul ELISA, s-a dovedit a avea niveluri de protecție a anticorpilor neutralizanți anti-D folosind testul de neutralizare Vero-celular mai sensibil. Prin urmare, toți participanții la studiu au fost considerați seroprotejați la 1 lună după vaccinare.

Publicat online:

Tabelul 2. Rata de seroprotecție pentru anticorpii difterici și tetanici și ratele de seropozitivitate pentru anticorpii pertussis la pre-vaccinare și la 1 lună după vaccinarea dTpa pe grupe de vârstă (pe cohorta de protocol pentru imunogenitate).

La toate grupele de vârstă, toți participanții au fost seropozitivi pentru anticorpii anti-FHA la 1 lună de vaccinare post-rapel; > 98,0% dintre copiii din grupa de vârstă 4-9 ani și> 99,0% dintre participanți în grupurile de vârstă 10-17 ani, 18-64 ani și ≥65 ani au fost seropozitivi pentru anticorpii anti-PRN. Pentru anticorpii anti-PT,> 97,0%,> 99,0%,> 98,0% și> 96,0% au fost seropozitivi în grupele de vârstă de 4-9 ani, 10-17 ani, 18-64 ani și ≥65 ani, respectiv (Tabel 2).

Pentru toți anticorpii din toate grupele de vârstă, GMC-urile anticorpilor au crescut de la pre-vaccinare la o lună de vaccinare post-rapel (Figura 2). La o lună după vaccinare, creșterea GMC de la pre- la post-vaccinare a fost de 8,80, 19,89, 14,14, 24,48 și 11,56 pentru anticorpii anti-D, anti-T, anti-FHA, anti-PRN și anti-PT, respectiv. O concentrație mai mică pre și post-vaccinare a fost observată pentru anti-D și anti-T în grupa de vârstă ≥65 ani.

Publicat online:

Figura 2. Concentrația medie geometrică la pre-vaccinare și 1 lună post-vaccinare pe grupe de vârstă pentru anticorpii anti-D și anti-T (A) și anticorpii anti-pertussis (B) (pe cohorte de protocol pentru analiza imunogenității).

Figura 2. Concentrația medie geometrică la pre-vaccinare și 1 lună post-vaccinare pe grupe de vârstă pentru anticorpii anti-D și anti-T (A) și anticorpii anti-pertussis (B) (pe cohorte de protocol pentru analiza imunogenității).

D, difterie; dTpa, vaccin difteric-tetanic-pertussis celular; FHA, hemaglutinină filamentoasă; IU, unitate internațională; PRN, pertactină; PT, toxoid pertussis, T, tetanos. Barele de eroare reprezintă intervale de încredere de 95%. Axa y este scalată în jurnal.

La 1 lună de vaccinare post-rapel, a fost observat un răspuns de rapel la antigenele D, T, PT, FHA și PRN la 71,5%, 85,3%, 85,6%, 92,8% și respectiv 91,2% dintre participanți (Tabelul 3).

Publicat online:

Tabelul 3. Răspunsul de rapel la antigeni difterici, tetanici și pertussis la 1 lună după vaccinarea dTpa (pe cohorta de protocol pentru imunogenitate).

Analiza de sensibilitate

Rezultatele de laborator au relevat 43 de participanți cu titruri de anticorpi post-vaccinare sub cele pre-vaccinare pentru cel puțin una dintre cele 5 analize efectuate pentru antigenele PT, FHA, PRN, D (ELISA) și T. O analiză a proceselor de studiu (inclusiv pe -procesele site-ului și de laborator) nu au putut identifica o cauză principală. Majoritatea (69,0%) dintre aceste observații au fost raportate în situl anormal, afectând 26 din cei 43 de participanți (60,0%), cu rezultate pre- și post-vaccinare la acest site. Analiza de sensibilitate nu a arătat niciun efect al sitului anormal asupra rezultatelor imunogenității pentru rezultatele primare și secundare ale studiului. Rezultatele imunogenității (concentrațiile medii de anticorpi și proporția de participanți seroprotejați/seropozitivi) cu sau fără includerea participanților din situl anormal au fost similare (Figura 2 suplimentară).

Siguranță

Cele mai frecvent raportate AE locale solicitate au fost roșeață și umflături (83,3%) la participanți Imunogenitate, siguranță și reactogenicitate a vaccinului combinat cu antigen redus difteric-tetanos-pertussis acelular administrat ca doză de vaccin de rapel la participanții ruși sănătoși: o fază III, studiu deschis

Publicat online:

Figura 3. Procentul de participanți cu evenimente adverse locale solicitate sau nesolicitate raportate în perioada de 4 zile (Zilele 1-4) după vaccinarea dTpa (cohorta totală vaccinată).

Figura 3. Procentul de participanți cu evenimente adverse locale solicitate sau nesolicitate raportate în perioada de 4 zile (Zilele 1-4) după vaccinarea dTpa (cohorta totală vaccinată).

dTpa, vaccin difteric-tetanic-pertussis celular. Pentru copii de 20 mm; la copii și adulți cu vârsta ≥ 6 ani, durerea de gradul 3 a fost definită ca durere semnificativă în repaus, prevenind activitățile zilnice normale și roșeața și umflarea ca intensitate maximă a roșeață locală/umflare cu diametrul> 50 mm. Barele de eroare reprezintă intervale de încredere de 95%.

AE general solicitată cel mai frecvent raportată a fost iritabilitatea/agitația (27,8%) la participanți Imunogenitatea, siguranța și reactogenitatea vaccinului combinat cu antigen redus difteric-tetanic-pertussis acelular administrat ca doză de vaccin de rapel la participanții ruși sănătoși: o fază III, studiu deschis

Publicat online:

Tabelul 4. Procentul subiecților cu evenimente adverse generale solicitate în perioada de 4 zile (Zilele 1-4) după vaccinarea dTpa pe grupe de vârstă (cohorta totală vaccinată).

În perioada de urmărire de 31 de zile, AE nesolicitate au fost raportate de 11,6% (52/447) din participanți. AE nesolicitate de gradul 3 au fost raportate de 1,6% (7/447) din participanți. AE de gradul 3 cel mai frecvent raportat a fost cefaleea (0,7%, 3/447). AE nesolicitate legate de cauzalitate, conform judecății anchetatorului, au fost raportate de 16 (3,6%) participanți; pruritul la locul injectării și tusea au fost cele mai frecvente raportate fiecare de 2 (0,4%) participanți. AE care au necesitat asistență medicală au fost raportate de 16 (3,6%) participanți în perioada de urmărire de 31 de zile, dintre care traheită (0,7% 3/447), rinită (0,4%, 2/447) și nazofaringită (0,4%, 2/447) au fost raportate cel mai frecvent. Un participant (0,2%) din grupele de vârstă 18-64 de ani a raportat o AE nesolicitată de gradul 3 (somnolență) care a fost considerată de investigator ca fiind cauzal legată de vaccinare (Tabelul 5). Un SAE (pneumonie bacteriană) a fost raportat pentru un participant în vârstă de 16 ani. Investigatorul a considerat că nu are legătură cu vaccinarea, iar participantul sa recuperat complet. Nu au fost raportate cazuri fatale pe toată durata studiului. Datele detaliate pe grupe de vârstă sunt listate în Tabelul 5.

Publicat online:

Tabelul 5. Procentul de participanți cu evenimente adverse nesolicitate și evenimente adverse grave raportate în perioada de 31 de zile (Zilele 1-31) după vaccinarea dTpa în general și pe grupe de vârstă (cohorte totale vaccinate).

Discuţie

Vaccinul dTpa a indus răspunsuri imune robuste la toți antigenii vaccinului din toate grupele de vârstă. Excluderea participanților de pe site-ul anormal nu a avut niciun impact asupra concluziilor generale de imunogenitate. Datele pentru copiii ruși care participă la acest studiu sunt în concordanță cu datele publicate pentru copiii 4-6 și 18-8 ani YOA, care demonstrează că vaccinarea de rapel cu dTpa este foarte imunogenă. În mod similar, adolescenții (10-17 ani) au prezentat rate de seroprotecție/seropozitivitate pentru anticorpii anti-D, anti-T și anti-pertussis comparabili cu cei observați în studiile anterioare pentru adolescenți. 20, 21 Pentru adulți, ratele de seroprotecție/seropozitivitate pentru anticorpii anti-D, anti-T și anti-pertussis au fost ridicate și comparabile cu cele observate în alte studii la adulți. 22 - 24

Nivelurile de protecție împotriva D și T au scăzut ușor în funcție de vârstă, dar au rămas ridicate în grupa de vârstă ≥65 ani (87,0% și, respectiv, 78,4%). O singură doză de vaccin dTpa ar putea crește în mod eficient răspunsul imun la toate grupele de vârstă, cu o creștere a GMC de cel puțin 8,80. În conformitate cu imunitatea generală mai scăzută la adulții în vârstă, 25 de niveluri GMC post-vaccinare împotriva D și T au avut tendința de a fi ușor mai mici la participanții cu vârsta ≥65 ani decât la participanții mai tineri. Cu toate acestea, nivelurile de anticorpi au fost indicative ale seroprotecției și diferențele observate nu au fost considerate a fi de relevanță clinică.

Vaccinarea împotriva pertussis a fost introdusă în Rusia în 1959 și este programată ca 3 doze de amorsare la 3, 4,5 și 6 luni și o doză de rapel la 18 luni 14 și a constat din vaccinul pertussis cu celule întregi, deoarece componentele acelus pertussis nu erau autorizate înainte în Rusia 2007. În timp ce ratele de acoperire a vaccinului anti-pertussis au scăzut în anii 1980 și 1990, rezultând un vârf epidemic de pertussis în 1994, acestea au fost recuperate ajungând la 95% în 2001 și au rămas peste acest procent de atunci. 26 Cu toate acestea, în ciuda unei acoperiri vaccinale ridicate la sugari, pertussis a persistat în anumite zone ale Rusiei, subliniind importanța unei vaccinări adecvate, în special la grupele de vârstă mai înaintate. 26, 27 În studiul actual, majoritatea participanților au avut anticorpi anti-pertussis detectabili înainte de vaccinarea dTpa, poate din vaccinarea anterioară sau expunerea naturală. Titrurile de pre-vaccinare nu au sugerat niciun efect de vârstă și o singură doză de dTpa ar putea spori efectiv răspunsul imun la toate grupele de vârstă. Rezultate similare au fost raportate în studiile anterioare de urmărire efectuate la adolescenți de 28 și adulți de 23, 29 de ani care au primit o nouă doză de dTpa de rapel 9-10 ani mai târziu.

Studiul a fost limitat de designul său unic, aleatoriu, cu etichetă deschisă. Punctele forte ale studiului sunt includerea cu succes a diferitelor grupe de vârstă și înscrierea cu succes a unui număr mare de pacienți din opt site-uri diferite aparținând diferitelor districte federale ale Federației Ruse. Studiul a beneficiat în continuare de utilizarea unui protocol de studiu standardizat între site-uri, de testarea de laborator efectuată într-un singur laborator central, de utilizarea cardurilor de jurnal pentru a colecta simptomele solicitate într-un mod sistematic și de utilizarea testelor de laborator validate care au fost calibrate împotriva teste de referință recunoscute la nivel internațional.

Concluzii

Vaccinul dTpa Boostrix administrat ca doză de vaccin de rapel la participanții ruși sănătoși cu vârsta de 4 ani și peste a indus un răspuns imun robust la toți antigenii vaccinului și a fost în general bine tolerat la toate grupele de vârstă.

Tabelul 1. Caracteristici demografice și de bază (cohorta totală vaccinată).