Revizuirea articolului Volumul 3 Numărul 1

teratogeni

Heshmat SW Haroun

Verificați Captcha

Regret pentru inconvenient: luăm măsuri pentru a preveni trimiterea frauduloasă a formularelor de către extragători și crawlerele de pagini. Introduceți cuvântul Captcha corect pentru a vedea ID-ul de e-mail.

Profesor de Anatomie și Embriologie, Universitatea din Cairo, Egipt

Corespondenţă: Heshmat SW Haroun, profesor de anatomie și embriologie, Facultatea de Medicină, Universitatea din Cairo, Egipt

Primit: 25 septembrie 2016 | Publicat: 6 februarie 2017

Citare: Haroun HSW. Teratogenitate și factori teratogeni. MY Anat Physiol. 2017; 3 (1): 35-39. DOI: 10.15406/mojap.2017.03.00082

Teratologia este știința care investighează malformațiile congenitale și cauzele acestora. Expunerea intrauterină la un toxic, în special la începutul sarcinii, induce modificări embrionare și fetale variind de la nici una până la malformații și nașteri mortale. Agenții teratogeni includ unele infecții virale, spirochetale și protozoice, agenți fizici ca radiații ionizante și căldură excesivă, medicamente farmacologice ca talidomidă, vitamina A excesivă, corticosteroizi, agenți antiepileptici, antimalarici, antileishmanioză și antihipertensivi, poluanți industriali ca toluen și cadmiu, alcool și abuzul de fumat și narcotice. Problemele de sănătate maternă, cum ar fi diabetul zaharat, scleroza multiplă și artrita reumatoidă, se pot adăuga, de asemenea, pe lista de etiologie a teratogenezei. Prevalența defectelor congenitale congenitale variază de la 2 la 5% pe parcursul primului an de viață postnatală.

Cuvinte cheie: teratogenitate, agenți teratogeni, malformații congenitale congenitale, rubeolă, herpes simplex, medicamente, poluanți, embrion, sifilis, toxoplasmoză

DEA, medicamente antiepileptice; ARBD, defecte congenitale legate de alcool; Cd, cadmiu; Dex, dexametazonă; FAS, sindrom de alcool fetal; GA, acetat de glatiramer; CT, ketoconazol; MQ, mefloquina; SM, scleroză multiplă; NU, oxid de azot; NP, nonilfenol; PTH, fenitoină de sodiu; RA, acid retinoic; RA, artrita reumatoidă; SM, muștar de sulf; VPA, acid valproic

Teratologia este știința studierii și investigării defectelor congenitale și a etiologiilor acestora. La naștere, incidența malformațiilor congenitale se ridică la 2-3%, cu toate acestea, până la trecerea primului an neonatal, incidența crește la aproximativ 5%. 1 La expunerea la un agent toxic, un embrion în curs de dezvoltare va prezenta un răspuns care variază de la nici unul la sever (adică moarte sau malformație). Acest răspuns la o doză dată este uneori definit ca severitate teratogenă (sau toxic pentru dezvoltare) și este dependent de condițiile de expunere. 2 Factorii care induc malformații congenitale sunt denumiți „factori teratogeni”; acestea includ factori de sănătate infecțioși, fizici, chimici, hormonali și materni.

Agenți teratogeni

Agenti patogeni

Unele infecții în timpul sarcinii sunt teratogene, cum ar fi infecțiile virale (de exemplu, rubeolă, herpes simplex și citomegalovirus), infecțiile spirochetale (de exemplu, sifilis) și infestările cu protozoari (de exemplu, toxoplasmoza). Se raportează că expunerea la gripa maternă în primul trimestru este asociată cu un risc crescut de o serie de anomalii congenitale necromozomiale, inclusiv defecte ale tubului neural, hidrocefalie, anomalii congenitale ale inimii, buzelor despicate, anomalii ale sistemului digestiv și defecte ale membrelor. 3

Agenți fizici

Radiațiile sunt teratogene și efectul său este cumulativ. Comisia Internațională de Radiologie recomandă teste de screening pentru sarcină (sigure și cu costuri reduse) tuturor femeilor de vârstă fertilă care vor fi supuse unei proceduri radiologice. Gradul de radiații ionizante necesar pentru aceste proceduri este foarte apropiat de pragul teratogenității, mai ales în primul trimestru când semnele sarcinii nu sunt încă evidente. 4 Există o presupunere de bază că predicția riscului pentru expunerea la radiații umane este proporțională cu doza totală de radiații. Cu toate acestea, există o anumită îngrijorare cu privire la fezabilitatea limitelor de dozare pentru persoanele care pot fi predispuse la cancer genetic. 5

Agenti chimici

Proteinele transportoare placentare sunt implicate în farmacocinetica medicamentelor și au un efect asupra nivelului de medicament și a expunerii fetale la medicamente. Există o asociere între polimorfismele glicoproteinei P și riscul apariției malformațiilor fetale induse de medicamente în timpul sarcinii. 14 Se spune că șase mecanisme teratogene subiacente sunt asociate cu utilizarea medicamentelor. Acestea includ antagonismul folatului, perturbarea celulei crestei neuronale, perturbarea endocrină, stresul oxidativ, perturbarea vasculară și teratogeneza specifică mediată de receptor sau enzimă. 15 Există o mare dovadă că susceptibilitatea individuală la medicamentele teratogene variază de la un individ la altul, chiar și după expuneri identice. Unul dintre factorii care pot explica aceste variații individuale este structura genetică din farmacocinetică și farmacodinamică a medicamentelor respective. 16.17

Medicamentele antiepileptice (DEA) sunt frecvent utilizate pentru a trata epilepsia, durerile de cap și tulburările psihiatrice la femeile aflate la vârsta fertilă. În multe cazuri, clinicienii sunt obligați să oprească aceste medicamente sau să treacă la o altă categorie de medicamente. Întreruperea DAE în timpul sarcinii nu este recomandată din cauza riscului de convulsii care pot fi fatale atât pentru mamă, cât și pentru făt. 18 Potențialul teratogen al unui DEA este determinat atât de atributele chimice ale moleculei medicamentului, cât și de atributele genetice ale gazdei. Sistemul hepatic mixt de oxidază și alte sisteme precum epoxidhidrolaza, glutation reductaza și superoxidul dismutază, precum și eliminatorii de toxine sunt modificatori importanți care scad riscul teratogen al medicamentului. 19.20

Cu aproximativ jumătate de secol în urmă, talidomida a fost prescrisă pe scară largă femeilor însărcinate ca sedativ și anti-greață, dar sa dovedit a fi teratogenă, provocând defecte congenitale multiple, în special malformații ale membrelor. Talidomida este încă utilizată ca un tratament puternic al leprei și mielomului multiplu. Cu toate acestea, utilizarea sa clinică rămâne limitată datorită proprietăților sale teratogene. 30,31 Mecanismele care stau la baza efectelor teratogene ale talidomidei sunt incerte. S-au observat metaboliți/analogi anti-angiogenici, dar nu și antiinflamatori ai talidomidei, care induc defecte la nivelul embrionului puiului. 32

Muștarul de sulf (SM) a fost folosit ca agent chimic otrăvitor, în primul război mondial și în războiul Irak-Iran de la începutul anilor '80. Are efecte locale și sistemice care depind de condițiile de mediu, de organele expuse și de amploarea și durata expunerii. Este un agent alchilant puternic cu efecte mutagene, cancerigene cunoscute. Defectele cranio-faciale și septale, precum și malformațiile membrelor au fost cele mai frecvente tipuri de defecte congenitale legate de SM. S-a postulat că aceste malformații se datorează unei migrații necontrolate a celulelor crestei neuronale. 33

În China, Lignosus rhinocerus (ciuperca cu lapte de tigru) este un medicament tradițional costisitor utilizat pentru tratarea cancerului de ficat, a hepatitelor cronice și a ulcerelor gastrice. În Malaezia, este cea mai populară ciupercă medicinală utilizată de comunitățile indigene pentru a atenua febra, tuse, astm, cancer, intoxicații alimentare și ca tonic general. Această ciupercă este cultivată în China de Sud, Thailanda, Malaezia, Indonezia, Filipine și Papua Noua Guinee. Sclerotiul ciupercii este partea activă cu valoare medicinală. La șobolani, diferite concentrații orale testate ale acestei pulberi sclerotice nu au prezentat genotoxicitate așa cum se credea anterior. 34

Acidul retinoic (RA) sau retinolul este metabolitul activ al vitaminei A și este responsabil pentru toată bioactivitatea asociată cu această vitamină. Acesta joacă roluri esențiale de semnalizare în embriogeneza mamiferelor. S-a recunoscut mult timp că supraexpunerea la vitamina A sau RA induce teratogeneza pe scară largă la rozătoare și la oameni. 35 Enzimele RA catabolice CYP26 previn consecințele teratogene cauzate de distribuția necontrolată a RA, în special asupra țesuturilor sensibile la RA, cum ar fi membrele și testiculul. 36

Isotretinoina este un medicament oral foarte eficient pentru tratamentul acneei severe. Este cel mai larg prescris medicament teratogen din SUA și Canada. Datorită efectului său advers și a necesității utilizării sale pe termen lung, majoritatea pacienților prezintă nerespectare și unii refuză să ia medicamentul. 37

Mefloquina (MQ) este un puternic medicament antimalaric eficient împotriva Plasmodium Falciparum. Este sigur în al doilea și al treilea trimestru. La gestația timpurie la șobolani Wistar, MQ a indus o extensie minimă a ventriculilor cerebrali laterali și a bazinului renal, împreună cu osificarea întârziată la făt. Expunerea prenatală la MQ la începutul sarcinii nu este considerată nici letală, nici teratogenă. 38

Miltefosina este un medicament utilizat în tratamentul leishmaniozei viscerale, dar utilizarea sa este împiedicată de teratogenitatea sa potențială. Durata contracepției adecvate post-tratament la femei după încetarea tratamentului medicamentos potențial teratogen este un subiect de dezbateri. Pentru regimul de 28 de zile de miltefosină, contracepția post-tratament poate fi extinsă la 4 luni, deși schemele mai scurte de 2 luni pot fi adecvate. 39

Un studiu efectuat în SUA a cuantificat beneficiile (creșterea speranței de viață) și riscurile (teratogenitatea asociată efavirenzului) asociate cu utilizarea efavirenzului la femeile infectate cu HIV în vârstă fertilă. S-a constatat că utilizarea terapiei antiretrovirale inițiale care nu este bazată pe efavirenz poate reduce câștigurile speranței de viață din tratamentul antiretroviral și poate preveni, de asemenea, evenimente teratogene. 40

Ritodrina este un medicament utilizat pentru a opri travaliul prematur, a fost deja eliminat de pe piața SUA. Nifedipina (Adalat) este utilizată pentru a controla angina, hipertensiunea, fenomenul Raynaud și travaliul prematur. Fiecare dintre aceste două tocolitice a fost folosit experimental pentru a evalua potențialul teratogen al embrionului broască. S-a stabilit că nifedipina este mai toxică și mai teratogenă decât ritodrina. Cu toate acestea, combinația ritodrină + nifedipină a redus efectele toxice și teratogene ale nifedipinei singure asupra embrionilor. 41

Poluanții teratogeni din mediu duc la defecte congenitale severe, dar mecanismele biologice care stau la baza acestor anomalii de dezvoltare rămân neclare. S-a descoperit o legătură între o cale de răspuns la stresul de mediu și gene cheie de dezvoltare în timpul dezvoltării craniofaciale la șoareci. 42 Toluenul este un solvent organic necesar industriei. Multe femei aflate la vârsta fertilă sunt din ce în ce mai expuse la toluen în medii profesionale (adică expuneri pe termen lung, cu concentrație scăzută) sau prin abuz de inhalare (de exemplu, expuneri episodice, excesive la concentrații mari). Se menționează că expunerea abuzivă la toluen este mai teratogenă decât expunerea profesională regulată la dezvoltarea fătului. 43

Cadmiul (Cd) este un poluant de metale grele și teratogen. Teratogenitatea mediată de cd, la un embrion de pui, a apărut din cauza deteriorării oxidului de azot endogen (NO), a stresului oxidativ crescut și a activării căilor apoptotice. Adăugarea suplimentară de NO exogen a abolit aceste efecte mediate de Cd și a protejat embrionul în curs de dezvoltare. 44 S-a raportat că toxicitatea poluantului Nonilfenol (NP), pe broasca comună sud-americană Rhinella arenarum, este dependentă de etapă (embrioni sau larve) și de timp (cronică, cronică pe termen scurt sau cronică pe termen lung). Această lucrare experimentală a evidențiat relevanța extinderii timpului de expunere și luarea în considerare a celei mai sensibile etape este esențială pentru efectuarea testelor biologice pentru agenții chimici teratogeni. 45

Ketoconazolul (KT), ca agent antimicotic puternic, își exercită efectele terapeutice prin interferența cu biosinteza steroizilor din pereții fungici. Se raportează că este embriotoxic și teratogen atunci când este administrat în doze mari. Terapia concomitentă cu suplimentarea prednisonului a relevat reduceri ale incidenței anomaliilor scheletice craniene și apendiculare induse de KT, precum și a fisurii palatului la șobolan. 46

Alcoolul prenatal este considerat un agent teratogen. 47 Factorii genetici par să influențeze tulburările spectrului alcoolului fetal atât la oameni, cât și la animale. MicroARN-urile 48‒50 și genele lor țintă sunt implicate în patogeneza sindromului alcoolului fetal. 51 Unii factori de risc socio-comportamentali (de exemplu, statutul socio-economic scăzut) sunt permisivi pentru sindromul de alcool fetal (SAF). Acești factori permisivi sunt legați de factori biologici (de exemplu, starea antioxidantă scăzută) care, împreună cu alcoolul, provoacă FAS/defecte congenitale legate de alcool (ARBD) la făturile vulnerabile. 52 Incidența ridicată a malformațiilor oculare, produsă de aportul oral de etanol la modelul șoarecelui, sunt indicii excelente de utilizare în experimentele care implică factori administrați embrionului care ar putea altera teratogenitatea etanolului. 53

Consumul de nicotină maternă este teratogen, ducând la o incidență crescută a tulburării de hiperactivitate a atenției, a tulburărilor depresive majore și a abuzului de substanțe la copiii și adolescenții expuși. Dacă aceste sindroame sunt cauzate chiar de expunerea la nicotină (fum) sau de mecanisme genetice și psihosociale, nu este încă complet elucidat. 54 Studiile au furnizat o corelație a efectelor teratogene ale alcoolului și tutunului și a riscului de atrezie anorectală. Cercetările pe animale au sugerat că cofeina poate potența teratogenitatea acestor agenți. 55

Abuzul de cocaină reduce semnificativ greutatea fetală, crește rata de malformație și mărește rata mortalității din cauza abruptio placentae. 56 cocaetilenă sau etilbenzoilecgonină se formează în ficat atunci când cocaina și alcoolul sunt ingerate simultan; fiecare dintre ele este un puternic stimulent și blocant al absorbției dopaminei, care este mai toxic pentru celulele miocardice decât cocaina în monoterapie. O alimentație bună este foarte importantă în prevenirea anomaliilor congenitale și a morții fetale. 57

Probleme de sănătate maternă

Bolile materne, precum diabetul zaharat, sunt de mare îngrijorare în timpul sarcinii. Teratogeneza este asociată cu diabetul gestational preexistent și. Riscul de anomalii congenitale crește la descendenții femeilor diabetice obeze. Utilizarea biguanidelor poate fi asociată cu alte rezultate perinatale adverse. Utilizarea altor agenți antihiperglicemici orali nu este recomandată în timpul sarcinii. Dieta sănătoasă și exercițiile fizice regulate pot ajuta la optimizarea greutății înainte de sarcină și la reducerea riscului de anomalii congenitale. Femeile cu diabet zaharat trebuie să participe la consiliere pre-concepție cu o echipă multidisciplinară, să optimizeze starea generală de sănătate și controlul glicemic și să analizeze riscurile anomaliilor congenitale. 58 Defectele cardiace și ale tubului neural sunt cele mai frecvente malformații observate la făturile mamelor diabetice pre-gestaționale. 59

Femeile gravide cu scleroză multiplă (SM) ar trebui să ia în considerare cu atenție riscurile și beneficiile terapiei continue pentru sănătatea mamei și a fătului. Mitoxantrona și fingolimodul imunosupresor sunt teratogene și trebuie prescrise numai cu contracepție eficientă strictă. Utilizarea acetatului de glatiramer (GA), a interferonului beta-1a (IFNβ-1a) și a natalizumab nu a prezentat malformații sugestive de teratogenitate. 60

Pentru femeile însărcinate care suferă de artrită reumatoidă (RA), utilizarea medicamentelor imunomodulatoare prezintă un risc scăzut care să permită rezultate optime. AINS trebuie evitate în al treilea trimestru. Corticosteroizii în cea mai mică doză eficientă pot fi utilizați pe tot parcursul sarcinii. Agenții antimalarici, sulfasalazina și azatioprina sunt opțiuni sigure în această stare. Metotrexatul și leflunomida sunt contraindicate deoarece sunt teratogene. 61

Există unele dovezi ale unui risc ușor crescut de malformație congenitală la copiii născuți de femei cu astm, deși nu este atribuit medicamentelor pentru astm. Medicamentele pentru astm bronșic utilizate în mod obișnuit sunt în general sigure. Este raportat un risc teratogen moderat de cromone. 62 Dexametazona excesivă (Dex) administrată la șoareci însărcinați în perioadele de dezvoltare palatală sa dovedit a induce o incidență ridicată a fisurii palatului. S-a raportat că vitamina B12 previne efectele teratogene ale Dex. 63