Conceptualizare roluri, curatare date, analiză formală, investigație, metodologie, administrare proiect, resurse, supraveghere, scriere - schiță originală, scriere - revizuire și editare

aspirină

Departamentul de Chirurgie pentru Afiliere, R A Cowley Shock Trauma Center, Facultatea de Medicină a Universității din Maryland, Baltimore, Maryland, Statele Unite ale Americii

Conceptualizare roluri, curatare date, analiză formală, investigație, metodologie, administrare proiect, resurse, supraveghere, scriere - schiță originală, scriere - revizuire și editare

Departamentul de afiliere pentru ortopedie, R A Cowley Shock Trauma Center, Universitatea din Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland, Statele Unite ale Americii

Roluri Conceptualizare, Investigație, Administrare de proiecte, Supraveghere, Scriere - revizuire și editare

Departamentul de afiliere pentru ortopedie, R A Cowley Shock Trauma Center, Universitatea din Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland, Statele Unite ale Americii

Conceptualizarea rolurilor, curatarea datelor, investigații, metodologie, administrarea proiectelor, supraveghere, scriere - revizuire și editare

Departamentul de afiliere pentru ortopedie, R A Cowley Shock Trauma Center, Universitatea din Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland, Statele Unite ale Americii

Roluri Conceptualizare, Curarea datelor, Investigații, Metodologie, Administrarea proiectelor, Scriere - revizuire și editare

Departamentul de afiliere pentru politici și management al sănătății, Universitatea Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, Maryland, Statele Unite ale Americii

Conceptualizarea rolurilor, curatarea datelor, investigații, metodologie, administrarea proiectelor, resurse, supraveghere, scriere - revizuire și editare

Departamentul de afiliere pentru ortopedie, R A Cowley Shock Trauma Center, Universitatea din Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland, Statele Unite ale Americii

Conceptualizare roluri, curatare date, analiză formală, investigație, metodologie, administrare proiect, resurse, supraveghere, scriere - revizuire și editare

Departamentul de Chirurgie pentru Afiliere, R A Cowley Shock Trauma Center, Facultatea de Medicină a Universității din Maryland, Baltimore, Maryland, Statele Unite ale Americii

¶ Calitatea de membru al anchetatorilor ADAPT este furnizată în Mulțumiri.

  • Bryce E. Haac,
  • Nathan N. O'Hara,
  • Theodore T. Manson,
  • Gerard P. Slobogean,
  • Renan C. Castillo,
  • Robert V. O'Toole,
  • Deborah M. Stein,
  • în numele anchetatorilor ADAPT

Cifre

Abstract

fundal

Dovezile emergente sugerează că aspirina poate fi o profilaxie eficientă a tromboembolismului venos (TEV) pentru pacienții cu traume ortopedice, cu mai puține complicații sângerante. Am folosit un rezultat compozit ponderat centrat pe pacient pentru a evalua global aspirina versus heparina cu greutate moleculară mică (LMWH) pentru prevenirea TEV la pacienții cu fractură.

Metode

Am efectuat un studiu clinic randomizat, deschis, la pacienți adulți admiși la un centru de traume academice cu fractură de extremitate operatorie sau cu fractură de bazin sau acetabulară. Pacienții au fost randomizați pentru a primi LMWH (enoxaparină 30 mg) de două ori pe zi (n = 164) sau aspirină 81 mg de două ori pe zi (n = 165). Rezultatul primar a fost un punct final compus al complicațiilor sângerării, infecției profunde a locului chirurgical, trombozei venoase profunde, emboliei pulmonare și decesului în decurs de 90 de zile de la rănire. Un test Global Rank și analiza ponderată a timpului până la eveniment au fost utilizate pentru a determina probabilitatea superiorității tratamentului pentru LMWH, având în vedere o marjă de preferință a pacientului de 9% pentru administrarea orală față de injecțiile cutanate.

Rezultate

În general, 18 combinații diferite de rezultate au fost experimentate de pacienți în studiu. Nouăzeci și nouă de pacienți din grupul cu aspirină (59,9%) și 98 de pacienți din grupul LMWH (59,4%) au fost fără evenimente în decurs de 90 de zile de la accidentare. Folosind un test Global Rank, LMWH a avut o probabilitate de 50,4% (IC 95%, 47,7-53,2%, p = 0,73) de superioritate a tratamentului față de aspirină. În timpul analizei evenimentului, LMWH a avut o probabilitate de 60,5% a superiorității tratamentului față de aspirină, cu o incertitudine considerabilă (IC 95%, 24,3-88,0%, p = 0,59).

Concluzie

Rezultatele testului Global Rank nu sugerează nicio dovadă de superioritate între LMWH sau aspirină pentru prevenirea TEV la pacienții cu fractură. LMWH a demonstrat un beneficiu de prevenire a TEV de 60,5% în timpul ponderat până la analiza evenimentului. Cu toate acestea, această diferență nu a atins semnificația statistică și a fost similară cu preferințele provocate de pacient pentru aspirină.

Citare: Haac BE, O'Hara NN, Manson TT, Slobogean GP, ​​Castillo RC, O'Toole RV și colab. (2020) Aspirină versus heparină cu greutate moleculară mică pentru profilaxia tromboembolismului venos la pacienții cu traume ortopedice: un studiu controlat randomizat, centrat pe pacient. PLOS ONE 15 (8): e0235628. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0235628

Editor: Christophe Leroyer, Universitatea din Bretagne Occidentale, FRANȚA

Primit: 26 februarie 2020; Admis: 17 iunie 2020; Publicat: 3 august 2020

Disponibilitatea datelor: Toate datele relevante se află în manuscris și în fișierele sale de informații suport.

Finanțarea: Studiul nu a fost finanțat și niciunul dintre autori nu a primit sprijin salarial de la un finanțator pentru cercetarea descrisă în manuscris.

Interese concurente: Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Introducere

Trauma este un factor de risc bine descris pentru tromboembolismul venos (TEV) [1-8], dar există controverse cu privire la regimul optim de tromboprofilaxie după un traumatism ortopedic [9-11]. Asociația de Est pentru Chirurgia Traumelor și Colegiul American al Medicilor Chest (ACCP) recomandă heparină cu greutate moleculară mică (LMWH) pentru profilaxia TEV la pacienții cu traume [11, 12]. Cu toate acestea, mulți chirurgi ortopedici preferau aspirina în lumina studiilor recente care sugerează că aspirina poate fi o alternativă eficientă în prevenirea TEV cu o probabilitate redusă de sângerare și complicații ale plăgilor [13-19]. Ca urmare, liniile directoare ACCP includ acum aspirina ca opțiune pentru pacienții cu chirurgie ortopedică cu risc crescut [11]. Până în prezent, majoritatea studiilor randomizate care au comparat aceste regimuri au fost efectuate la populația cu artroplastie. Având în vedere că pacienții cu traume ortopedice prezintă deseori leziuni multiple care pot crește riscurile de TEV și sângerări, se avertizează deducerea din literatura de artroplastie. Pe baza lipsei de sprijin științific pentru diferite regimuri din această populație, Comitetul pentru valoare și siguranță a calității bazate pe dovezi al Asociației ortopedice pentru traume a subliniat recent necesitatea unor orientări standardizate de prevenire a TEV pentru a îmbunătăți îngrijirea [20].

La fel ca multe decizii de tratament, determinarea regimului optim de tromboprofilaxie pentru un anumit pacient necesită clinicienilor să evalueze beneficiile și riscurile opțiunilor de tratament disponibile. În mod tradițional, studiile clinice au o comparație separată între grupurile de studiu pentru fiecare rezultat al studiului. Tehnica de analiză utilizată în acest studiu s-a bazat pe lucrările fundamentale ale lui Evans și Follman [21], în care experiențele pacientului studiat sunt comparate între cele două grupuri de tratament, permițând numărarea rezultatelor multiple pentru un pacient dat.

Relevanța clinică a acestei abordări centrate pe pacient poate fi îmbunătățită în continuare folosind rezultate compozite care încorporează preferințele pacientului pentru a cântări sau clasifica rezultatele plauzibile. Tehnicile, cum ar fi un test Global Rank sau analiza timpului până la eveniment cu evenimente ponderate, repetate, pot determina probabilitatea superiorității tratamentului între două sau mai multe opțiuni de tratament [21, 22]. Preferințele provocate de pacient pot fi, de asemenea, utilizate pentru a determina tratamentele preferate sub diferite praguri importante pentru pacient pentru superioritatea tratamentului.

Am efectuat un studiu controlat randomizat pentru a evalua global aspirina versus LMWH pentru profilaxia TEV după traume ortopedice. În acest studiu, am încorporat mai multe tehnici inovatoare în cercetarea centrată pe pacient. Datele privind preferințele pacienților au fost utilizate pentru a cântări importanța relativă a rezultatelor, incluzând obiectivul nostru compozit [23], care a inclus complicații de sângerare, infecții ale locului chirurgical profund, tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară și deces. Datele de preferință ale pacienților au fost, de asemenea, utilizate pentru a ne stabili pragul pentru o diferență semnificativă între opțiunile de profilaxie, având în vedere că pacienții au preferat calea de administrare a aspirinei în locul injecțiilor cu LWMH.

Materiale și metode

Proiectare de încercare

Studiul O abordare diferită pentru prevenirea trombozei (ADAPT) a fost un studiu controlat randomizat, randomizat, monocentric, care a comparat beneficiul global al aspirinei versus LMWH pentru pacienții cu traume ortopedice în decurs de 90 de zile de la rănire. Beneficiul global este sinteza mai multor rezultate importante pentru pacient. Pacienții au fost înscriși din ianuarie până în noiembrie 2016 la un centru de traume academice din Baltimore, Maryland. Urmărirea pacienților a fost finalizată în aprilie 2017. Aprobarea etică a fost obținută de la comisia de revizuire instituțională a Universității din Maryland (IRB) pe 12 septembrie 2015 și s-a obținut consimțământul informat pentru toți pacienții înscriși. Studiul a fost înregistrat în clinictrials.gov (NCT02774265) pe 17 mai 2016. Datorită unei supravegheri administrative, studiul a fost înregistrat după începerea înscrierii pacientului, dar înainte de finalizarea înscrierii pacientului. Autorii confirmă că au fost înregistrate toate studiile în curs și conexe pentru acest medicament.

Selectarea pacientului

Toți pacienții adulți cu traume admiși cu o fractură de extremitate operativă proximală a carpilor sau metatarsienilor sau a oricărei fracturi de șold sau acetabulare care necesită profilaxie a TEV au fost incluși în studiu. Am exclus prizonierii, pacientele însărcinate, pacienții care nu vorbesc limba engleză, pacienții cu indicație pentru anticoagulare terapeutică sau aspirină cu doze mari (> 81 mg pe zi) și pacienții cărora li s-a administrat profilaxie TEV preexistentă, anticoagulare terapeutică înainte de internare sau pacienți care a primit mai mult de două doze de profilaxie TEV înainte de consimțământ. Pacienții cu TEV în ultimele șase luni, clearance-ul creatininei afectat (≤ 30 ml/min), antecedente de trombocitopenie indusă de heparină sau aspirină sau alergie antiinflamatoare nesteroidiană sau o altă contraindicație pentru administrarea unui medicament de studiu au fost, de asemenea, excluși. Pacienții eligibili au fost abordați de un membru al echipei de cercetare în termen de 48 de ore de la admiterea la locul de studiu și înscriși după obținerea consimțământului informat scris.

Randomizare

Pacienții au fost repartizați aleatoriu într-un raport 1: 1 la profilaxia TEV de către LMWH sau aspirină. Randomizarea a fost efectuată cu REDCap, utilizând blocuri de șase, de către personalul de cercetare la momentul înscrierii. Alocarea grupului de studiu nu a fost ascunsă pacienților, chirurgilor sau personalului de cercetare.

Studiați intervenția și procedurile

Pacienții alocați grupului LMWH au primit doze de 30 mg de enoxaparină de două ori pe zi, cu ajustare a dozei pe baza indicelui de masă corporală sau a nivelurilor anti-factor Xa. Pacienții alocați grupului de aspirină au primit doze de 81 mg de două ori pe zi. Administrarea de aspirină a fost orală, rectală sau prin orice altă formă de acces enteral. Utilizarea off-label a aspirinei de 81 mg pentru indicarea profilaxiei TEV a fost aprobată de IRB de înregistrare. Durata profilaxiei s-a bazat pe liniile directoare ale spitalului și a fost dependentă de localizarea fracturii și de statutul de greutate. Profilaxia mecanică cu dispozitive de compresie pneumatică intermitentă a fost comandată ca parte a protocolului clinic pentru toți pacienții internați. Studiile de urmărire au fost efectuate la 90 de zile după fractură, fie la programarea clinicii pacientului, fie prin telefon. În acel moment a fost efectuată o revizuire a graficelor pentru a se asigura că nu au fost ratate evenimente în revizuirea pacientului.

Toate dozele de profilaxie au fost monitorizate zilnic în timpul admiterii indexului de către personalul de cercetare al studiului. În plus, respectarea medicamentelor a fost evaluată la toate vizitele clinice de urmărire. Utilizarea aspirinei de către pacienți din alte motive decât profilaxia TEV a fost, de asemenea, urmărită. S-au înregistrat contaminarea cu medicamente și încrucișarea neplanificată.

Rezultatele studiului

Ponderarea rezultatelor studiului

Ponderile rezultatelor au fost derivate pentru rezultatele studiului pe baza rezultatelor unui experiment de alegere discretă [23]. Experimentul a studiat 232 de pacienți cu traume ortopedice pentru a cuantifica importanța relativă a obiectivelor incluse. Folosind metodele descrise de Udogwu și colab. [26], importanța relativă a rezultatelor componentei a fost utilizată pentru a calcula ponderile rezultatului (Tabelul 1) și a determinat o ierarhie a severității pentru combinația observată de evenimente experimentate în primele 90 de zile de la accident . Ponderile rezultatelor componentei sunt raportate în raport cu decesul, care a fost ponderat ca 1,00.

analize statistice

Cercetările anterioare au stabilit că pacienții preferă administrarea orală a profilaxiei TEV în locul unei injecții subcutanate, presupunând că beneficiile tratamentului sunt similare [23]. Apoi am comparat puterea preferinței traseului pacienților cu preferințele de rezultat ale TEV în raport cu riscurile inițiale. Pe baza marjelor calculate, am stabilit că pacienții ar fi dispuși să accepte o creștere cu 9% a probabilității unui eveniment advers pentru a evita profilaxia TEV prin injecție cutanată. Prin urmare, un eșantion de 160 de pacienți din fiecare grup de tratament ar oferi 80% putere pentru a detecta o superioritate a tratamentului de 59%, presupunând o distribuție nonparametrică a rezultatului ponderat și un alfa pe două fețe de 0,05 [27].

Toate analizele au urmat principiul intenției de a trata. Am folosit două tehnici pentru a compara probabilitatea tratamentului superiorității aspirinei cu LWMH - un test Global Rank și un timp ponderat până la analiza evenimentului. Pentru testul Global Rank, toate rezultatele studiului au fost înmulțite cu greutatea calculată și însumate pentru fiecare pacient [28]. Rangurile au fost apoi atribuite pacienților, astfel încât un rezultat fără eveniment să primească un rang de unul. Toate celelalte combinații de rezultate experimentate de pacienții din studiu sunt clasificate pe baza greutății lor cumulative. Rangurile au fost comparate folosind un test Wilcoxon Rank Sums. Efectul tratamentului a fost raportat ca Indicele Probabilității [29, 30], care este probabilitatea ca un pacient selectat aleatoriu din grupul cu aspirină să aibă un rang de rezultat superior decât un pacient selectat aleatoriu din grupul LMWH. O probabilitate de 50% este considerată un efect nul.

Rezultate

Populația de studiu

Dintre cei 482 de pacienți eligibili, 329 au fost repartizați aleatoriu pentru a primi profilaxia TEV de către LMWH sau aspirină (LMWH, n = 164; aspirină, n = 165) (Fig. 2). Vârsta medie a participanților la studiu a fost de 47 de ani (SD, 20 de ani), iar majoritatea (68%) erau bărbați. Mai mult de o treime din participanți au avut un istoric recent de consum de tutun, 10% erau diabetici și 14% luau aspirină zilnică înainte de fractură. Aproape 5% au avut o istorie a TEV anterioare. Cele mai multe leziuni au fost cauzate de traume contondente (96%) fie la nivelul extremităților inferioare, fie la bazin și acetabul (92%). Aproape un sfert din fracturi au fost deschise, iar pieptul (25%) și capul (22%) au fost leziuni frecvente neortopedice concomitente. O urmărire completă de 90 de zile a fost realizată pentru 93% din populația studiată. Datele demografice ale pacienților după grupul de tratament sunt descrise în Tabelul 2.

Aderarea cu intervenția atribuită

Timpul mediu de la admitere până la inițierea medicației de studiu a fost de o zi în ambele brațe de tratament (aspirină IQR: 0-2; LMWH IQR: 0-1). Aderența la medicamente pentru pacienții alocați brațului aspirinic (94,0%) nu a fost semnificativ diferită de pacienții alocați LWMH (91,1%, p = 0,18). Pacienții randomizați la aspirină au menținut profilaxia zilnică semnificativ mai mult decât cei randomizați la LMWH (mediană, 41 față de 26 doze; p Fig 3. Densitatea probabilității rezultatelor ponderate între grupurile de tratament.

Timpul până la analiza evenimentului

În timpul analizei evenimentului, probabilitatea cumulată ponderată de a nu avea evenimente la 90 de zile post-fractură a fost de 97,8% (IC 95%, 95,5-1,00%) în grupul cu aspirină și 98,5% (IC 95%, 96,6- 1,00%) în grupul LMWH (Fig. 4). LMWH a avut o probabilitate de 60,5% a superiorității tratamentului față de aspirină în această analiză, dar cu o incertitudine considerabilă (IC 95%, 22,5-88,5%, p = 0,63), dată fiind puterea statistică limitată pentru această analiză.

Această analiză permite multiple evenimente pentru un anumit pacient.

Discuţie

În comparația noastră principală a aspirinei cu LMWH, nu au existat dovezi ale unei diferențe semnificative în probabilitatea superiorității profilaxiei TEV la pacienții cu traume ortopedice. În timpul nostru până la analiza evenimentelor, estimarea punctuală pentru superioritatea profilaxiei TEV a LMWH a depășit pragul important de 59% pentru pacient. Cu toate acestea, această constatare nu a fost semnificativă statistic, având în vedere incertitudinea considerabilă din jurul acestei estimări punctuale.

Studiul ADAPT este primul studiu controlat randomizat prospectiv pentru a compara efectul aspirinei versus LMWH pentru profilaxia TEV la pacienții cu traume ortopedice. Am utilizat datele privind preferințele pacienților pentru a pondera și a clasifica rezultatele importante pentru pacient pentru a determina beneficiul profilactic global al TEV între cele două medicamente [23]. Mai mult, am luat în considerare calea de administrare pentru cele două medicamente și am calculat un prag de importanță minimă pe baza preferinței pacienților pentru administrarea orală față de injecțiile cutanate [23].

Am urmărit să descriem diferențele medicamentoase în totalitatea dovezilor obținute în urma studiului. Conform clasamentului ordinal al testului Global Rank, cele două medicamente nu au putut fi distinse în ceea ce privește performanța generală. Când s-a luat în considerare timpul de la vătămare în analiză, probabilitatea superiorității profilaxiei TEV pentru LMWH a crescut după 45 de zile de la vătămare, când mai mulți pacienți din brațul cu aspirină au susținut evenimente ulterioare. Având în vedere durata mediană mai lungă a profilaxiei TEV în brațul aspirinei, probabilitatea superiorității profilaxiei TEV poate fi diferit mai mult dacă durata profilaxiei a fost consecventă între cele două brațe.

Abordarea noastră analitică are mai multe beneficii. Rezultatul compozit sintetizează riscul și beneficiile profilaxiei TEV pe care clinicienii și pacienții trebuie să le ia în considerare atunci când selectează un regim. Mai mult, rezultatul compus a inclus moartea, care apoi explică riscurile concurente care deseori denaturează interpretarea rezultatelor individuale [21]. Permiterea mai multor evenimente pentru un anumit pacient explică corelația dintre evenimente și oferă o reprezentare mai precisă a experienței pacientului.

Constatările acestui studiu randomizat sugerează că LMWH are un beneficiu global nul până la moderat pentru profilaxia TEV la pacienții cu traume ortopedice. Atunci când se iau în considerare preferințele pacientului pentru o cale de administrare orală față de o injecție a pielii, aspirina este preferată pe baza analizei Global Rank. Timpul până la cadrul evenimentului sugerează că beneficiile globale de prevenire a TEV ale LMWH pot depăși marja de preferință a pacientului pentru aspirină. O evaluare a eficacității acestor medicamente pe criterii clinice specifice va necesita un eșantion considerabil mai mare.