Abstract

Terapia hormonală a menopauzei (MHT) este cel mai eficient tratament pentru simptomele sindromului climacteric acut și pentru prevenirea eficientă a deficitului de estrogen pe termen lung. Administrarea vaginală a unor doze mici de estrogen este o terapie la alegere pentru tratamentul și prevenirea atrofiei urogenitale și a consecințelor acesteia. Tratamentul sistemic poate include estrogen, dar o alternativă la fel de eficientă este tibolona. Terapia nonhormonală se bazează pe fitoestrogeni, extract negru de cohosh și inhibitori ai recaptării serotoninei.

menopauzei

Introducere

Simptomatologia climacterică extinsă se încadrează în simptome somatice (vegetative) (tulburări vasomotorii, tulburări psihice), simptome organice (modificări ale pielii, modificări urogenitale, modificări ale greutății) și simptome metabolice (modificări ale spectrului lipidic, ateroscleroză, osteoporoză).

Farmacoterapia poate fi împărțită în terapie hormonală și nonhormonală. Terapia hormonală a menopauzei (MHT), sau terapia de substituție hormonală (HRT), constă dintr-un grup de preparate cu hormoni sexuali administrați în cazuri de niveluri scăzute de estrogen. Terapia numai cu estrogen este etichetată ca terapie de substituție cu estrogen (ET, ERT). Pentru combinația de estrogeni și progestativi, termenul este terapia estrogen-progestogen (EPT). Este recomandabil să se facă distincția între ele din cauza diferențelor semnificative în raportul beneficiu-risc.

Administrarea terapeutică a estrogenilor are ca rezultat îndepărtarea a aproape toate simptomele climacterice. Administrarea lor este o strategie eficientă pentru prevenirea pe termen lung a deficitului de estrogen, precum și a altor boli în care nu este evidentă o legătură directă.

Terapia hormonală la alegere pentru femeile aflate în tranziția timpurie a menopauzei este substituția gestagenică, sistemul intrauterin levonorgestrel (LNG-IUS) sau contracepția monofazică cu doze mici. În tranziția menopauzei târzii, ar trebui să existe o trecere inițială la EPT secvențial combinat dominat de progestogen. Începeți cu doze mici și, dacă nu este eficient, creșteți doza. Într-un efort de a menține ciclul, trebuie luate în considerare dorințele pacientului, durata administrării terapiei de substituție și vârsta pacientului. Uneori, se spune că vârsta de 52 de ani este un prag pentru administrarea EPT secvențială. Ulterior, în cazurile postmenopauzale, se recomandă trecerea la EPT continuu combinat. Aceasta este, de asemenea, o terapie la alegere la femeile aflate în postmenopauză care nu au utilizat MHT până acum (Tabelul 1)

tabelul 1

Cheia pentru pornirea MHT.

Punct Du-te la punct
1 = startO femeie fără contraindicații la MHT3
O femeie cu contraindicații la MHT2
2Terapie alternativă
3O femeie cu uter intact5
O femeie după histerectomie4, 9
4Terapia cu estrogeni
5O femeie aflată în postmenopauză8, 9
O femeie perimenopauzală6
6O femeie cu GNL-IUS4
O femeie care dorește să menstrueze7
O femeie care nu dorește să menstrueze8
7Terapie secvențială combinată estrogen-gestagen
8Terapie combinată continuă estrogen-gestagen
9Tibolonă

LNG-IUS, sistem intrauterin cu levonorgestrel; MHT, terapia hormonală a menopauzei.

Terapia hormonală a menopauzei

Estrogenii pot fi administrați pe cale orală, transdermică, percutanată, intramusculară, intranazală, subcutanată sau locală (vaginal) cu doze și calendar adaptate fiecărui pacient.

Administrarea transdermică este preferată în cazul intoleranței la tratament oral, modificării funcției hepatice, hipertrigliceridemiei, diabetului zaharat și în cazul unui risc de boală tromboembolică. Această cale de administrare ocolește efectul de primă trecere observat odată cu calea de administrare orală și sarcina rezultată a celulei hepatice, asigură o biodisponibilitate mai bună și facilitează un echilibru pe termen lung al nivelurilor de estrogen și al raportului fiziologic al nivelurilor de estradiol și estron.

Cea mai nouă metodă de aplicare este spray-ul transdermic cu doză măsurată (EMDTS). Într-un studiu recent, nivelurile serice de estradiol, estronă și sulfat de estronă au crescut odată cu numărul de doze EMDTS de 1,53 mg la femeile menopauzei simptomatice.3 Nivelurile maxime au fost 36 pg/ml estradiol și 50 pg/ml estronă după un puf și 54 pg/ml și 71 pg/ml după trei pufuri. Concentrația maximă de estradiol a fost atinsă la 18-20 de ore după aplicare. Un nivel stabil a fost atins în a 7-a - 8-a zi de aplicare. Sprayul de estrogen transdermic combină avantajele siguranței aplicării transdermice cu posibilitatea unei dozări precise

ET este pentru femeile fără uter. Pentru femeile cu uter intact, se administrează amestecuri estrogen-progestativ, iar regimul lor de aplicare constă în administrarea continuă sau administrarea ciclică timp de 21 de zile, cu o pauză de 7 zile. Dozele standard și mici de estrogeni au activitate mitogenă pentru celulele endometriale; prin urmare, acestea trebuie administrate în asociere cu progestine femeilor cu uter intact. Progestinele administrate continuu sau secvențial timp de 10-14 zile în a doua jumătate a ciclului determină creșterea endometrială și, prin urmare, sângerări pseudomenstruale. Progestinul utilizat afectează efectele clinice și metabolice ale preparatului. În practică, progesteronul micronizat și didrogesteronul par să aibă cel mai favorabil profil de siguranță dintre toți progestogenii. IUS-LNG are un efect local asupra endometrului cu efecte sistemice minime

Beneficiile terapiei hormonale ale menopauzei

Simptome vasomotorii

Simptomele vasomotorii (VMS) în menopauză sunt asociate cu tulburări de somn, tulburări de concentrare și scăderea calității vieții și a stării generale de sănătate (risc cardiovascular, funcții cognitive, pierderea osoasă). Durează în medie 7,4 ani. Estrogenii reduc frecvența simptomelor cu 75% și intensitatea lor cu 87%. Dozele mici (estrogen ecvin conjugat [CEE] 0,3 mg, estradiol 0,5 mg, plasture de estradiol 0,025 mg) au nevoie de 6-8 săptămâni pentru a atinge efectul maxim.5 Terapie gestagena (acetat de medroxiprogesteron 10 mg pe zi, acetat de megestrol 20 mg pe zi, progesteron micronizat 300 mg) este eficient, dar nu are date de siguranță pe termen lung. După întreruperea tratamentului, problemele revin la aproximativ 50% dintre femei. Nu s-a dovedit dacă este mai bine să renunțați la „curcan rece” sau pas cu pas

Tulburări de somn

MHT îmbunătățește insomnia cronică la femeile aflate la menopauză. Unii progestativi (în special progesteronul micronizat oral) au un ușor efect sedativ probabil datorită acțiunii lor agoniste asupra receptorilor acidului gamma-aminobutiric (GABA).

Sexualitate

Efectul pozitiv al estrogenilor asupra sexualității este cauzat de rezolvarea atrofiei vulvovaginale (VVA) și reducerea VMS. Alte mecanisme nu au fost dovedite. Estrogenii transdermici sunt preferați estrogenilor orali la femeile cu scăderea libidoului, deoarece nu cresc nivelul globulinei care leagă hormonul sexual (SHBG) și, prin urmare, nu reduc biodisponibilitatea testosteronului.8 Terapia continuă cu testosteron are beneficii pentru femeile diagnosticate cu sex hipoactiv tulburări ale dorinței.9

Insuficiență ovariană prematură

Insuficiența ovariană prematură (POI) sau insuficiența ovariană prematură sau menopauza prematură sunt definite ca un hipogonadism primar înainte de vârsta de 40 de ani. Debutul prematur al deficienței de estrogen este asociat cu un risc de VMS persistentă, pierderea osoasă, VVA, schimbări ale dispoziției, boală cardiacă ischemică, demență, accidente cerebrovasculare, Parkinsonism, tulburări oculare și creșterea mortalității globale. Managementul POI include, pe lângă MHT adecvat, suplimente de calciu, vitamina D și exerciții fizice. Contracepția hormonală fără un interval fără hormoni este, de asemenea, adecvată.10 POI este o indicație obligatorie pentru terapia hormonală.

Calitatea vieții

MHT crește calitatea vieții prin eliminarea simptomelor VMS.11. Estrogenii modifică cursul inflamației și regenerării epiteliului. Acestea îmbunătățesc calitatea pielii.12 MHT crește riscul sindromului de ochi uscat, dar reduce riscul de cataractă și glaucom.13

SIstemul musculoscheletal

O doză standard de estrogen previne pierderea osoasă prin inhibarea activității osteoclastelor și reducerea fluctuației osoase și reduce numărul fracturilor de osteoporoză în toate locațiile - chiar și la femeile fără osteoporoză. Cu toate acestea, MHT nu este poziția de terapie de primă linie pentru osteoporoză, dar este cea mai bună pentru prevenirea osteoporozei. Studiile despre efectul asupra articulațiilor au rezultate inconsistente, dar efectul pozitiv prevalează. Efectul MHT asupra sindromului de fragilitate și sarcopeniei este pozitiv mai ales în combinație cu exercițiul fizic

Diabetul zaharat

Utilizatorii de MHT prezintă un risc semnificativ mai mic de apariție a diabetului zaharat de tip 2. Efectul său protector dispare atunci când este întrerupt.15 Estrogenii pot ajuta la prevenirea acumulării de grăsime prin stimularea receptorilor de estrogen alfa.16

Depresie și memorie

MHT îmbunătățește starea de spirit și are un efect pozitiv asupra depresiei asociate menopauzei.17 Funcțiile cognitive sunt îmbunătățite de MHT doar în cazul unui început precoce (ipoteză critică a ferestrei, ipoteză a prejudecății celulare sănătoase) .18 Dimpotrivă, la vârsta peste 65 de ani, crește riscul de demență. Aceeași dependență se aplică bolii Alzheimer

Boli cardiovasculare

Efectul pozitiv al MHT asupra bolii cardiace ischemice prevalează la femeile sănătoase în decurs de 10 ani de la menopauză sau, mai exact, până la vârsta de 60 de ani, numărul de accidente cerebrovasculare nu crește.20 Potrivit bazei de date Cochrane, raportul risc ( RR) al bolii cardiace ischemice este de 0,52 și RR pentru mortalitatea generală este de 0,7 atunci când MHT este început în decurs de 10 ani de la menopauză.21,22

Riscurile terapiei hormonale ale menopauzei

La fel ca în cazul oricărui agent terapeutic, MHT aduce anumite riscuri și efecte secundare nedorite care ar trebui luate în considerare.

În timpul utilizării estrogenilor pot apărea mastodinie, retenție de lichide, greață, crampe la nivelul membrelor inferioare și cefalee. Depresia, anxietatea, flatulența și apetitul crescut sunt asociate cu componentele gestagene. Atunci când se utilizează MHT, pot fi detectate sângerări nedorite cauzate de scăderea nivelului de hormoni.23-25

Contraindicațiile relative ale MHT, cum ar fi hipertensiunea arterială, boala cardiacă ischemică, diabetul zaharat, migrena, boala mamară benignă, uterul miomatos și endometrioza, au fost în prezent abandonate ca nejustificate. Există doar câteva cazuri în care MHT este contraindicat (Caseta 1) .26

Caseta 1

Contraindicațiile MHT

➢ Carcinom mamar - actual, în anamneză personală, suspectat

○ carcinom mamar invaziv, modificări premaligne ale sânului (hiperplazie ductală atipică, neoplazie lobulară) și un carcinom ductal in situ (carcinom intraductal)

➢ Carcinom malign dependent de estrogen - cunoscut sau suspectat

○ de ex. sângerări nefondate de la organele genitale ca semn al carcinomului endometrial

➢ Carcinoame dependente de estrogen netratate

○ carcinom endometrial, carcinom mamar, sarcom stromal endometrial

➢ Boală tromboembolică anamnestică sau curentă

○ embolie pulmonară, flebotromboză

➢ Tromboembolism arterial activ sau recent

○ de ex. tromboză coronariană, angină pectorală

➢ Intoleranță cunoscută față de un anumit component al preparatului.

MHT, terapia hormonală a menopauzei.

Utilizarea pe termen lung a MHT (mai mult de 10 ani) crește riscul de cancer mamar cu 10-30%. Estrogenii nu induc cancerul de sân ca oncogene, dar pot deveni un promotor al creșterii acestuia. În 1997, Grupul de colaborare cu factorii hormonali în cancerul de sân a publicat o reanaliză a 51 de studii epidemiologice (52.705 femei cu carcinom, 108.411 femei sănătoase) și a constatat un risc relativ (RR) atunci când este utilizat pentru mai puțin de 5 ani de 1.023 pe an de utilizare, și un RR de 1,35 atunci când este utilizat mai mult de 5 ani.27 La 5 ani după întreruperea MHT, RR a fost 1,0 independent de durata de utilizare. Influența MHT scade odată cu creșterea indicelui de masă corporală (IMC).

Beral și colegii au rezumat rezultatele următoarelor studii: HERS, WHI, WEST și EVTET.28 Acestea au fost studii prospective controlate cu placebo, cu peste 20.000 de femei observate timp de 4-9 ani. În rezumat, au afirmat că MHT crește semnificativ riscul de boală tromboembolică (RTE) cu un RR de 2,16.

Studiul ESTHER a cuprins 155 de cazuri TEN și 381 de controale. Rezultatele au arătat nu numai o RR semnificativă a bolii tromboembolice pentru utilizatorii de terapie orală de substituție estrogenică (RR 3,5 [CI: 1,8-6,8]) comparativ cu femeile fără tratament, ci și cu femeile supuse tratamentului transdermic (RR 4 [CI: 1,9) –8.3]). 29

Există un RR de 2,3–9,5 că carcinomul endometrial poate să apară la femeile cu uter intact atunci când se utilizează estrogeni fără opoziție. Adăugarea de progestin reduce riscul la o valoare mai mică decât valoarea la neutilizatori. Acest lucru a fost implementat chiar de brațul EPT al studiului WHI (RR 0,81 [0,46-1,36]).

Tibolonă

Tibolonul este un progestogen cu activitate estrogenică selectivă a țesuturilor. Prezintă activitate estrogenică, progestogenă și androgenică slabă. Suprimă problemele vasomotorii și îmbunătățește starea de spirit și libidoul la doza recomandată de 2,5 mg/zi. Îmbunătățește atrofia vaginală, dar nu afectează endometrul. Are un efect protector asupra masei osoase, chiar și într-o doză de 1,25 mg/zi. Reduce proliferarea celulelor epiteliale mamare, nu crește densitatea mamografică și reduce diametrul chistului mastopatiei fibrochistice.31,32

Tibolonul este o terapie la alegere pentru femeile cu antecedente de endometrioză și efecte secundare nedorite cu MHT convențional (Caseta 2) .33 Cu toate acestea, utilizarea prelungită a tibolonului la femeile în vârstă a fost asociată cu un risc crescut de accident vascular cerebral.34 Există, de asemenea, dovezi că tibolonul ar putea crește ușor riscul de recurență la pacienții cu cancer mamar.35

Caseta 2

Liniile directoare privind administrarea tibolonului: când se preferă tibolonul decât MHT

Apetit sexual scăzut sau disfuncție sexuală

Pierderea osoasă accelerată (prevenirea osteoporozei în perioada postmenopauză timpurie

Anamneza mastalgiei premenopauzale și a tensiunii mamare

Densitate mare a sânilor

Mastalgie sau tensiune mamară

Creșterea densității sânilor cu necesitatea repetării mamografiei sau atunci când mamografia este ilizibilă

Tulburări ale apetenței sexuale

Sângerări neregulate fără constatare histopatologică

Scăderea apetenței sexuale

Insuficiență ovariană prematură - cu disfuncție sexuală și schimbări de dispoziție

Terapia suplimentară pe termen lung a agoniștilor GnRH

GnRH, hormon care eliberează gonadotropina; MHT, terapia hormonală a menopauzei.

Estetrol

În anii 1960, estetrolul E4 s-a alăturat estrogenilor naturali până acum cunoscuți - estrona E1, estradiol E2 și estriol E3. Este un steroid cu o structură estrogenică și patru grupări hidroxil: estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 15α, 16α, 17β-tetrol. Poate fi numit și 15α-hidroxiestriol. Este produs exclusiv de microsomi celulari ai ficatului fetal.36

Esterolul are o biodisponibilitate orală foarte bună: 70% în comparație cu aplicarea subcutanată. Se leagă de receptorul de estrogen (ER) alfa de 4-5 ori mai puternic decât de ER beta. Spre deosebire de alți estrogeni, nu induce producția de SHBG și nu se leagă de acesta. Studiile inițiale au arătat eficacitate la dozele testate de 2 și 10 mg E4 pe zi.37

Potențialul E4 atunci când este utilizat ca înlocuitor hormonal la femei după o intervenție chirurgicală de cancer de sân, la femeile tratate cu inhibitori de aromatază sau tamoxifen, a fost indicat prin observarea inițială în cadrul unui studiu clinic38.

Modulatori selectivi ai receptorilor de estrogen

Cel mai vechi modulator selectiv al receptorului de estrogen (SERM), tamoxifenul, acționează în țesutul mamar ca antagonist al estrogenului și, prin urmare, este utilizat în tratamentul și chimioprevenția carcinomului mamar, în timp ce efectul său agonist provoacă hiperplazie endometrială.

Bazedoxifenul (BZA) este un nou SERM care reduce în mod verificabil pierderea de masă osoasă la femeile aflate în postmenopauză și reduce riscul fracturilor vertebrale și nonvertebrale (în grupul cu risc ridicat) fără a stimula țesutul mamar sau endometrul40.

Poate fi utilizat pentru tratamentul sau prevenirea osteoporozei la femeile aflate în postmenopauză. Nu stimulează glanda mamară sau endometrul. Atunci când este utilizat la o doză de 20 sau 40 mg pe zi, protejează endometrul în timpul tratamentului sistematic cu estrogeni (complexe selective de estrogen tisular [TSEC]).

Terapia nonhormonală

Sindromul climacteric poate fi tratat și nonhormonal. Preparatele utilizate pot îmbunătăți într-o anumită măsură simptomele lipsei acute de estrogen, dar efectul lor asupra modificărilor pe termen lung cauzate de deficiența de estrogen nu a fost niciodată dovedit.

Electro-analgezia reflexivă, tratamentul spa și exercițiul fizic sunt posibile elemente terapeutice care pot remedia defectele și stilurile de viață ale regimului care nu includ o activitate fizică adecvată.

Antidepresive

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), paroxetina42 și venlafaxina, pot reduce bufeurile. Acesta a fost examinat la peste 4200 de femei în total. Venlafaxina (100 mg) a produs o reducere semnificativă a numărului și intensității bufeurilor și a episoadelor de trezire nocturnă după 4 și 12 săptămâni de utilizare (p Archer DF, Baber RJ, Barlow D și colab. Recomandări IMS actualizate privind terapia hormonală postmenopauză și strategii preventive pentru sănătatea vârstei medii Climacteric 2011; 14: 302-320 doi: 10.3109/13697137.2011.570590 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]