Bibliotecă NCBI. Un serviciu al Bibliotecii Naționale de Medicină, Institutele Naționale de Sănătate.

statpearls

StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 ianuarie-.

StatPearls [Internet].

Jarett Casale; Jonathan S. Crane .

Autori

Afilieri

Ultima actualizare: 10 iulie 2020 .

Introducere

Glicozaminoglicanii (GAG), cunoscuți și sub denumirea de mucopolizaharide, sunt compuși polizaharidici cu încărcare negativă. Acestea sunt compuse din unități de dizaharide repetate care sunt prezente în fiecare țesut de mamifer. [1] Funcțiile lor în interiorul corpului sunt răspândite și determinate de structura lor moleculară. Din punct de vedere istoric, funcția GAG-urilor a fost considerată a fi limitată la hidratarea celulelor și schele structurale. Cu toate acestea, dovezile sugerează acum că GAG-urile joacă un rol cheie în semnalizarea celulară, care servește la modularea unei cantități vaste de procese biochimice. [2] Unele dintre aceste procese includ reglarea creșterii și proliferării celulare, promovarea aderenței celulare, anticoagulării și repararea plăgii, printre multe altele. Cele patru grupe primare de GAG ​​sunt clasificate pe baza unităților lor de dizaharidă și includ heparină/heparan sulfat, condroitin sulfat/dermatan sulfat, keratan sulfat și acid hialuronic. [3] Această activitate va oferi un rezumat al structurilor moleculare și al funcțiilor fiziologice rezultate ale celor patru grupuri primare de GAG.

Celular

Organitele celulare implicate în sinteza și modificarea GAG-urilor la structura lor finală, bioactivă, sunt numeroase și diferă în funcție de GAG-ul unic sintetizat. Această secțiune va oferi o imagine de ansamblu asupra mecanismelor celulare implicate în biosinteza GAG. Este important de reținut că, spre deosebire de proteine ​​și acizi nucleici, biosinteza GAG este un proces care nu este determinat de șablon, care are loc prin acțiunea combinată a mai multor enzime specifice țesutului. [2]

Procesul de biosinteză GAG începe în citoplasma celulară cu sinteza a cinci zaharuri activate derivate din difosfatul de uridină (UDP). Aceste zaharuri includ acidul UDP-glucuronic, UDP-N-acetilglucozamină, UDP-xiloză, UDP-galactoză și UDP-N-acetilgalactozamină. [4] Aceste zaharuri activate UDP sunt apoi transportate din citoplasmă în aparatul Golgi printr-un transportor transmembranar antiporter pentru modificări ulterioare.

Excepția remarcabilă de la pașii următori în biosinteza GAG este acidul hialuronic (HA). În loc să sufere modificări și sulfatări în aparatul Golgi, precursorul HA zaharurile UDP-acid glucuronic și UDP-N-acetilglucozamina este transportată din citoplasmă către membrana plasmatică pentru prelucrare ulterioară fără sulfatare, ceea ce duce la producerea de HA. [4]

Toate celelalte GAG ​​necesită etape de modificare suplimentare care au loc în și în jurul aparatului Golgi, inclusiv sulfarea grupărilor funcționale prin acțiunea compusului donator de sulfat 3`-fosfoadenozină-5`-fosfosulfat (PAPS). Disponibilitatea PAPS pentru sulfatarea GAG-urilor afectează semnificativ rata biosintetică de producție a GAG-urilor sulfatate [4]. GAG-urile sulfatate sintetizate în aparatul Golgi suferă o legătură covalentă cu proteinele de ancorare cunoscute sub numele de proteoglicani (PG). Procesul de legare a hepatinei/sulfatului de heparan, sulfatului de condroitină și sulfatului de dermatan GAG are loc printr-un reziduu de serină aminoacid prezent pe nucleul proteinei care se conectează la un linker tetrazaharid comun între GAG ​​și PG. Sulfatul de keratan este singurul GAG sulfatat care nu este legat de un miez de proteină PG prin acest mecanism și este în schimb legat de alți compuși diferiți în funcție de subtipul de keratan sulfat, descris în detaliu mai jos. [3]

Modificarea prin epimerizare a structurilor polizaharidice rezultate prin acțiune enzimatică este responsabilă pentru producerea diferitelor structuri moleculare ale GAG-urilor și a proprietăților rezultate ale acestora. Structurile moleculare ale GAG-urilor individuale sunt în secțiunea următoare.

Molecular

După cum sugerează și numele, prefixul „glico-” se referă la galactoză sau un zahăr uronic (acid glucuronic sau acid iduronic) atașat la un aminoglican sau amino zahăr (N-acetilglucozamină sau N-acetilgalactozamină). Variațiile tipului de monozaharide și prezența sau absența modificării prin sulfatare au ca rezultat diferite categorii majore de GAG-uri, inclusiv acid hialuronic, heparină/heparan sulfat, condroitin sulfat/dermatan sulfat și keratan sulfat. Structura moleculară a fiecăreia dintre categoriile majore apare mai jos.

Acid hialuronic

Acidul hialuronic (HA) are cea mai simplă structură dintre toate GAG-urile și nu necesită o sulfare suplimentară a grupelor funcționale din aparatul Golgi față de celelalte GAG-uri. În schimb, structura constă din acid glucuronic legat secvențial și N-reziduuri de acetilglucozamină. [4] Aceste blocuri de bază ale monozaharidelor sunt sintetizate în citoplasma celulară și sunt recrutate în membrana plasmatică prin difuzie pentru sinteza HA. ​​[3] După sinteza în membrana plasmatică, HA este secretată din celulă în spațiul extracelular nemodificat.

Heparan Sulfat

Heparan sulfatul (HS) și heparina (Hep) conțin unități dizaharidice repetate de N-acetilglucozamină și reziduuri de acid hexuronic. Reziduul de acid hexuronic acid glucuronic este văzut în heparan sulfat, în timp ce acidul iduronic este prezent în heparină. Sulfatarea diferitelor grupări hidroxil sau a grupei amino prezente pe compusul glucozaminic al HS/Hep determină capacitatea sa de a interacționa cu diverse proteine, citokine și factori de creștere și, în cele din urmă, funcția sa bioactivă. [1] HS/Hep este legat de un miez de proteină PG printr-un reziduu de serină conectat la un linker tetrazaharidic format dintr-o xiloză, două galactoză și un reziduu de acid glucuronic. [3]

Sulfat de condroitină/sulfat de Dermatan

Sulfatul de condroitină (CS) și sulfatul de dermatan (DS) sunt similare în compoziția structurală cu HS. Repetarea lor dizaharidică constă din N-acetilgalactozamină și acizi hexuroni - acid iduronic în CS și acid glucuronic în DS. Acestea sunt legate de un miez de proteină PG prin același reziduu de serină și linker tetrazaharid ca HS. [2] Similar cu HS/Hep, modelul de sulfatare al CS/DS care are loc în aparatul Golgi determină activitatea biologică a compusului rezultat. Lanțurile de polizaharide CS legate de proteinele purtătoare variază în numărul lor de unități repetate de la 10 la 200 și se găsesc atât pe suprafețele celulare, cât și în matricea extracelulară. [5]

Keratan Sulfat

Sulfatul de keratan (KS) conține repetarea dizaharidelor constând din galactoză și N-acetilglucozamina. Modelele de sulfatare pot fi prezente pe fiecare unitate a repetării dizaharidice a KS cu frecvență crescută pe N-reziduu de acetilglucozamină. După cum s-a menționat anterior, KS este singurul GAG sulfatat care nu este conectat la nucleul proteinei PG printr-un compus linker tetrazaharidic. În schimb, subtipurile KS, inclusiv KSI, KSII și KSIII, utilizează fiecare un mecanism unic pentru legătura nucleului proteinei PG. Lanțurile KAG tip I GAG sunt legate de un nucleu proteic PG printr-o structură complexă de glican utilizând o legătură de aminoacid asparagină. Lanțurile KS tip II se găsesc predominant în cartilaj și utilizează un N-legătura acetilgalactozamină printr-un rest de serină sau treonină. KS tip III sunt cele mai frecvente observate în țesutul cerebral și utilizează un linker de manoză către nucleul proteinei prin reziduuri de serină sau treonină. [3]

Fiziopatologie

Procesele fiziopatologice legate de GAG-uri au o gamă foarte largă datorită naturii omniprezente a GAG-urilor din organism. Această secțiune va descrie modul în care GAG-urile sunt implicate în fiziopatologia diferitelor procese infecțioase, precum și un grup de boli genetice rare cunoscute sub numele de Mucopolizaharidozele (MPS) legate de metabolismul GAG-urilor.

GAG-urile sunt foarte importante pentru procesele infecțioase ale diferiților agenți patogeni virali, bacterieni, fungici și paraziți. Mecanismele prin care acești agenți patogeni utilizează GAG-uri pentru a promova virulența variază în funcție de GAG-urile unice exprimate în fiecare sistem de organe. [6] Agenții patogeni care invadează pielea oferă multe exemple despre modul în care GAG-urile sunt vizate pentru a promova infecția cutanată.

Un epiteliu de piele intact este, fără îndoială, cea mai importantă apărare a organismului împotriva infecției, oferind o barieră fizică compusă din straturi groase de keratinocite moarte. Atunci când acest strat exterior al pielii este compromis, agenții patogeni pot apoi invada și prolifera pentru a provoca infecția folosind GAG-uri. Poliomavirusul cu celule Merkel (MCV) este un virus ADN bicatenar care folosește HS și CS pe suprafețele celulelor dermice pentru a se lega și a invada celulele gazdă pentru a provoca infecția. [6]

Streptococi din grupa A (GAS, Streptococcus pyogenes) sunt bacterii Gram-pozitive care reprezintă un alt mecanism prin care agenții patogeni folosesc GAG-uri pentru a promova virulența. GAS utilizează o capsulă compusă din GAG-uri HA pentru a se sustrage apărărilor imune ale gazdei prin mimică moleculară. Datorită abundenței HA prezentă deja în derm și epidermă, capsula HA de GAS previne recunoașterea și fagocitoza ulterioară de către leucocitele gazdă. [7] Exemple de alți agenți patogeni care utilizează GAG-uri pentru a promova infecția cutanată includ virusul Herpes Simplex (HSV), Candida, Staphylococcus aureus, și Leishmania.[6]

Mucopolizaharidozele

Mucopolizaharidozele cuprind un grup de boli genetice rare caracterizate printr-un deficit de enzime lizozomale necesare pentru metabolismul GAG-urilor. [8] Acest deficit are ca rezultat acumularea lizozomală de intermediari GAG care duce în cele din urmă la disfuncție celulară și la moarte. Mucopolizaharidozele se manifestă cu simptome variabile în funcție de enzima disfuncțională și de expresia asociată a metabolismului GAG afectat în sistemele de organe.

Etapele inițiale de diagnostic ale mucopolizaharidozelor în urma suspiciunii clinice includ analize GAG ​​urinare și enzime. Testarea confirmativă a mucopolizaharidozei se face prin diagnostic molecular. Anterior, tratamentul pentru mucopolizaharidozele își baza baza în ceea ce privește gestionarea simptomelor. Cu toate acestea, atât terapia de substituție enzimatică, cât și transplantul de celule stem hematopoietice au fost utilizate cu succes pentru a trata anumite subgrupuri de mucopolizaharidoză. [9]

Semnificația clinică

După cum sa menționat anterior, GAG-urile joacă un rol esențial în multe procese fiziologice prezente pe tot corpul. Semnificația clinică a fiecărei clase de GAG ​​va fi rezumată mai jos. Rețineți că informațiile furnizate sunt concise și nu sunt destinate să reprezinte toate procesele fiziologice care implică GAG-uri.

Acid hialuronic

HA este omniprezent în țesuturile corpului și este cel mai cunoscut pentru capacitatea sa de a atrage moleculele de apă. Structura extrem de polară a HA îl face capabil să se lege de 10000 de ori greutatea sa în apă. Datorită acestei caracteristici, joacă un rol cheie în lubrifierea articulațiilor sinoviale și a proceselor de vindecare a rănilor. [5] HA este, de asemenea, utilizat în mod exogen de către medici pentru promovarea regenerării țesuturilor și a reparării pielii și a demonstrat siguranța și eficacitatea în acest scop. [10] HA este utilizat într-o varietate de produse cosmetice și prezintă o eficacitate promițătoare în promovarea etanșeității pielii, elasticității și îmbunătățirii scorurilor estetice. [11] În plus față de capacitățile sale de legare a apei, HA s-a dovedit a fi implicat și în promovarea și inhibarea angiogenezei și, prin urmare, implicat în procesul de carcinogeneză. [5]

Heparan Sulfat

Sulfatul de heparan este unul dintre cele mai bine studiate GAG-uri datorită numeroaselor sale roluri și utilizării sale potențiale ca țintă farmacologică pentru tratamentul cancerului. Funcțiile remarcabile ale sulfatului de heparan includ organizarea matricii extracelulare (ECM) și modularea semnalizării factorului de creștere celular acționând ca o punte între receptori și liganzi. În matricea extracelulară, sulfatul de heparan interacționează cu mulți compuși, inclusiv colagen, laminină și fibronectină, pentru a promova aderența celulă la celulă și celula la matricea extracelulară. În contextul malignității, cum ar fi melanomul, degradarea heparan sulfatului în matricea extracelulară prin acțiunea enzimei heparanază duce la migrarea celulelor maligne și metastaze. Acest mecanism face heparanaza și sulfatul de heparan viabile ținte farmacologice pentru prevenirea metastazelor cancerului. [1]

Heparan sulfatul joacă, de asemenea, un rol cheie în semnalizarea factorului de creștere celular. Un exemplu al acestui rol implică interacțiunea sulfatului de heparan cu factorul de creștere a fibroblastelor (FGF) și receptorul factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR). Sulfatul de heparan facilitează formarea complexelor FGF-FGFR, rezultând o cascadă de semnalizare care duce la proliferarea celulară. Gradul de sulfatare al sulfatului de heparan influențează formarea acestor complexe. De exemplu, proliferarea celulelor melanomului este stimulată de acțiunea heparan sulfatului foarte sulfatat asupra FGF. [1]

Heparina reprezintă cel mai vechi rol biologic recunoscut al GAG-urilor pentru utilizarea sa ca anticoagulant. Mecanismul pentru acest rol implică interacțiunea sa cu proteina antitrombină III (ATIII). Interacțiunea heparinei cu ATIII determină o schimbare conformațională a ATIII care îi îmbunătățește capacitatea de a funcționa ca inhibitor al serinei proteazei factorilor de coagulare. Greutăți moleculare diferite ale heparinei au fost studiate pentru a prezenta diferite intensități clinice de anticoagulare [5].

Condroitin sulfat

Sulfatul de condroitină este cunoscut istoric pentru utilizarea sa clinică ca medicament pentru modificarea bolii pentru osteoartrita (DMOAD). Studiile clinice au documentat potențialul său de ameliorare a durerii simptomatice, precum și efectul de modificare a structurii în osteoartrita (OA) pe baza constatărilor articulare radiografice. [12] Există mai multe mecanisme prin care sulfatul de condroitină este responsabil pentru aceste efecte clinice. Proprietățile de ameliorare a durerii sulfatului de condroitină în OA se referă la proprietățile sale antiinflamatorii care determină atenuarea căii factorului nuclear-kappa-B (NF-kappa-B) care este hiperactivă în OA.

Una dintre principalele cauze fiziopatologice ale OA se referă la pierderea sulfatului de condroitină din cartilajul articular din articulații, ducând la inflamație și catabolism al cartilajului și al osului subcondral. Rolul de modificare a structurii sulfatului de condroitină în OA se datorează rolului său în stimularea producției de colagen de tip II și PG atât în ​​cartilajul articular, cât și în membrana sinovială. Acest efect anabolic al sulfatului de condroitină previne deteriorarea ulterioară a țesuturilor și remodelarea țesuturilor sinoviale. [13]

Keratan Sulfat

Sulfatul de keratan a fost bine studiat pentru rolul său funcțional atât în ​​cornee, cât și în sistemul nervos. Corneea cuprinde cea mai bogată sursă cunoscută de keratan sulfat din organism, urmată de țesutul cerebral. [14] Rolul keratan sulfatului în cornee include reglarea distanței dintre fibrilele de colagen, care este esențială pentru claritatea optică, precum și optimizarea hidratării corneei în timpul dezvoltării pe baza interacțiunii sale cu moleculele de apă. Ca și în cazul altor GAG-uri, gradul de sulfatare al sulfatului de keratan determină starea sa funcțională. Modelele anormale de sulfatare a sulfatului de keratan datorate mutațiilor genetice specifice au ca rezultat o opacitate crescută a corneei și tulburări vizuale care rezultă. [14]

Sulfatul de keratan s-a dovedit, de asemenea, că joacă un rol important de reglementare în dezvoltarea țesutului neuronal. Diferite subgrupuri de keratan sulfat din creier au roluri cheie pentru stimularea creșterii celulelor microgliale și promovarea reparării axonale după leziuni. Abakan este un exemplu de tip de sulfat de keratan observat în țesutul cerebral care servește la blocarea atașamentului neuronal, care marchează limitele creșterii neuronale în creierul în curs de dezvoltare. [14]

În concluzie, glicozaminoglicanii (GAG) au funcții pe scară largă în organism. Acestea joacă un rol crucial în procesul de semnalizare celulară, incluzând reglarea creșterii celulare, proliferarea, promovarea aderenței celulare, anticoagulare și repararea plăgilor.